Вопрос Предсказывает ли наследование аллеля варианта HSD3B1 (1245C) худшие клинические исходы у мужчин, получавших андроген-депривационную терапию (ADT) по поводу биохимически рецидивирующего рака простаты после первичной лучевой терапии?

Выводы В этой когорте из 213 мужчин, проходивших лечение в крупном академическом центре и ретроспективно генотипированных, наследование аллеля HSD3B1 (1245C) не было связано с более коротким временем до прогрессирования или общей выживаемостью, но было связано с более коротким временем до метастазирования, согласно исследованию. количество унаследованных вариантных аллелей.

Значение Аллель варианта HSD3B1 (1245C) был связан с более быстрым развитием метастазов у ​​мужчин, получавших ADT по поводу биохимического рецидива после первичной лучевой терапии.

Важность Аллель варианта HSD3B1 (1245C) усиливает синтез дигидротестостерона и предсказывает устойчивость к андрогенной депривационной терапии (ADT) при биохимическом рецидиве рака простаты после простатэктомии и при метастатическом поражении.Верно ли это после лучевой терапии, неизвестно.

Объектив Определить, предсказывает ли аллель HSD3B1 (1245C) худшие клинические исходы от ADT для биохимического рецидива после лучевой терапии.

Дизайн, обстановка и участники Информационная система клинических исследований простаты в Институте рака Дана-Фарбер использовалась для определения когорты, в которую вошли мужчины, получавшие ADT по поводу биохимического рецидива после первичной лучевой терапии в период с 1996 по 2013 год.Мы ретроспективно определили генотип HSD3B1 .

Основные результаты и мероприятия Время до прогрессирования, время до метастазирования и общая выживаемость в соответствии с генотипом. Демографические характеристики и характеристики лечения были оценены на наличие искажающих факторов. Многопараметрический анализ проводился с учетом известных прогностических факторов.

Результаты Всего было идентифицировано 218 подходящих мужчин, из которых 213 (98%) были успешно генотипированы. Из них 97 из 213 (46%), 96 из 213 (45%) и 20 из 213 (9%) несли 0, 1 и 2 вариантных аллеля.Общая частота вариантных аллелей составила 136 из 426 аллелей (32%). Средний возраст пациентов (межквартильный диапазон) составлял 69 (63-74), 72 (65-78) и 69 (65-77) лет для 0, 1 и 2 вариантных аллелей ( P = 0,03). В остальном демографические факторы и факторы лечения были схожими. В течение среднего периода наблюдения 7,9 года среднее время до прогрессирования составляло 2,3 года (95% ДИ, 1,6–3,1 года) при 0 вариантных аллелях, 2,3 года (95% ДИ, 1,5–3,3 года) при 1 вариантном аллеле и 1,4 года (95% ДИ, 0,7-3,3 года) с 2 вариантными аллелями ( P =.68). Среднее время до метастазирования уменьшилось с увеличением количества унаследованных вариантных аллелей: 7,4 (95% ДИ, 6,7–9,7), 5,8 (95% ДИ, 4,9–6,5) и 4,4 (95% ДИ, 3,0–5,7) года с наследственностью. 0, 1 и 2 вариантных аллелей соответственно ( P = 0,03). Медиана OS составила 7,7 (95% ДИ, 6,7-10,3), 6,9 (95% ДИ, 5,8-8,4) и 7,2 (95% ДИ, 3,8-7,9) лет с наследованием 0, 1 и 2 вариантных аллелей соответственно. (-P = 0,31). При многомерном анализе с 0 вариантными аллелями в качестве эталона скорректированное отношение рисков для метастазов составило 1.19 (95% ДИ, 0,74–1,92) ( P = 0,48) для 1 вариантного аллеля и 2,01 (95% ДИ, 1,02–3,97) ( P = 0,045) для 2 вариантных аллелей. Многопараметрический анализ не продемонстрировал существенных различий в TTP или OS.

Выводы и значимость В этом исследовании аллель HSD3B1 (1245C) был связан с более быстрым развитием метастазов у ​​мужчин, получавших ADT по поводу биохимического рецидива после первичной лучевой терапии рака простаты.Примечательно, что 105 из 213 мужчин (49%) ранее получали ADT, а 119 из 213 (56%) получали антагонист рецепторов андрогенов во время лечения «спасением», оба из которых могут ослаблять эффект вариантного аллеля.

С тех пор, как Huggins and Hodges ¹ открыли терапевтическое воздействие кастрации, андроген-депривационная терапия (ADT) стала краеугольным камнем системной терапии рака простаты и улучшила общую выживаемость (OS) во многих контекстах. ^{2 -5} В то время как почти все мужчины реагируют на ADT, у большинства из них в конечном итоге разовьется резистентная к кастрации болезнь. ^{6 , 7} Продолжительность ответа на ADT широко варьируется, от немедленного прогрессирования до ответов в течение нескольких лет. ⁸ Вариант зародышевой линии, 1245A> C, в HSD3B1 (OMIM 109715), кодирует более стабильный фермент, необходимый для синтеза дигидротестостерона из внегонадных стероидов-предшественников. ⁹ Наследование варианта HSD3B1 (1245C) аллеля, как было показано, предсказывает внутреннюю резистентность рака простаты к ADT в 2 когортах биохимически рецидивирующих постпростатэктомий и метастатической когорте. ¹⁰ Эти результаты были недавно подтверждены независимо. ¹¹ Неизвестно, связан ли вариантный аллель с неблагоприятными клиническими исходами у мужчин, получавших АДТ в контексте биохимического рецидива после лучевой терапии (ЛТ). Мы стремились изучить влияние генотипа HSD3B1 в этих условиях.

Мы использовали ранее охарактеризованную Информационную систему клинических исследований простаты ¹² в Институте рака Дана-Фарбер для выявления мужчин, которым вводили АДТ по поводу биохимического рецидива после окончательной лучевой терапии.Ключевые клинические данные были извлечены и систематически проверены двумя онкологами-мочеполами. Биологические образцы и клинические данные были получены в соответствии с политикой наблюдательного совета учреждения Dana-Farber, и все пациенты предоставили письменное информированное согласие. Генотип HSD3B1 был определен ретроспективно по лейкоцитной пленке с использованием ранее опубликованных методов ¹⁰ исследователями, не имеющими отношения к клиническим данным.

Методы Каплана-Мейера использовались для оценки времени до прогрессирования (ВДП), времени до метастазирования (ВТМ) и общей выживаемости от начала спасательной АДТ.Мы проанализировали различия в этих конечных точках в зависимости от генотипа, используя аддитивную генетическую модель с тестом логарифмической тенденции. Прогрессирование определяли как первое проявление (1) прогрессирования простат-специфического антигена (ПСА); (2) рентгенологическое прогрессирование; или (3) начало терапии второй линии. Мы определили прогрессирование ПСА как минимум 2 повышения ПСА с датой первого повышения (нижний предел плюс> 0,02 нг / мл) в качестве даты прогрессирования. Для пациентов, которые получали периодическую АДТ, повышение уровня ПСА в периоды отсутствия АДТ не считалось прогрессированием.И ВДП, и ТТМ были подвергнуты цензуре на дату последней оценки заболевания для тех, у кого не развилось прогрессирование или метастазирование.

Демографические характеристики и характеристики лечения сравнивались по генотипам для оценки искажающих факторов с использованием точных тестов Краскела-Уоллиса и Фишера. Многопараметрический анализ проводился с регрессией Кокса для корректировки известных прогностических факторов, включая оценку Глисона при биопсии, уровень ПСА в начале ADT, возраст и использование предшествующей ADT с RT. П <.05 было интерпретировано как статистически значимое. Анализы выполняли с помощью программного обеспечения SAS, версия 9.4 (SAS Institute Inc).

Мы идентифицировали 218 мужчин, получавших АДТ в период с 1996 по 2013 г. по поводу биохимического рецидива после ЛТ по поводу локализованного рака простаты, из которых 213 (98%) были успешно генотипированы. Из них 97 из 213 (46%), 96 из 213 (45%) и 20 из 213 (9%) несли 0, 1 и 2 вариантных аллеля соответственно. Общая частота вариантных аллелей составила 136 из 426 аллелей (32%).Средний срок наблюдения составил 7,9 года. Демографические и лечебные факторы были схожими для разных генотипов, хотя средний возраст начала ADT был немного выше у гетерозигот, чем в двух других группах (таблица).

Графики Каплана-Мейера от времени до исходов событий показаны на рисунке. Медиана ВДП составила 2,3 года (95% ДИ, 1,6-3,1 года) у мужчин, унаследовавших 0 вариантных аллелей, 2,3 года (95% ДИ: 1,5-3,3 года) с 1 вариантным аллелем и 1,4 года (95% ДИ: 0,7- 3,3 года) с двумя вариантными аллелями ( P =.68). Медиана TTM уменьшалась с увеличением количества унаследованных вариантных аллелей: 7,4 (95% ДИ, 6,7-9,7), 5,8 (95% ДИ, 4,9-6,5) и 4,4 (95% ДИ, 3,0-5,7) лет, с наследственностью 0 , 1 и 2 вариантных аллеля соответственно ( P = 0,03). Медиана OS составила 7,7 (95% ДИ, 6,7-10,3), 6,9 (95% ДИ, 5,8-8,4) и 7,2 (95% ДИ, 3,8-7,9) лет с наследованием 0, 1 и 2 вариантных аллелей соответственно. (-P = 0,31). При многомерном анализе с 0 вариантными аллелями в качестве эталона скорректированное отношение рисков (HR) для метастазов составило 1.19 (95% ДИ, 0,74–1,92) ( P = 0,48) для 1 вариантного аллеля и 2,01 (95% ДИ, 1,02–3,97) ( P = 0,045) для 2 вариантных аллелей. Многопараметрический анализ не продемонстрировал существенных различий в TTP или OS.

Насколько нам известно, это первое исследование, в котором анализируется связь генотипа HSD3B1 с ответом на АДТ после лучевой терапии при локализованном раке простаты. Предыдущие анализы у мужчин, получавших ADT, на биохимическую недостаточность после простатэктомии или на метастатическое заболевание показали сильную связь между генотипом HSD3B1 и ответом на ADT.В отличие от этих исследований, в текущем исследовании не было статистически значимой связи между генотипом и составной ВДП или ОС. Тем не менее, мы обнаружили заметную разницу в TTM, причем различия между генотипами измерялись годами. Эти результаты согласуются с результатами, опубликованными для когорты пациентов с постпростатэктомией Cleveland Clinic, у которых также наблюдалась большая разница в TTM в зависимости от генотипа. ¹⁰

Есть несколько заметных различий между нашей когортой и ранее опубликованными когортами после простатэктомии.В настоящем исследовании 105 из 213 мужчин (49%) ранее получали АДТ как часть ЛТ. Напротив, немногие мужчины в опубликованных когортах ранее получали АДТ. Это актуально, поскольку селективное давление со стороны ADT в конечном итоге приводит к появлению множественных механизмов соматической резистентности, которые могут ослабить влияние генотипа зародышевой линии HSD3B1 . Более того, 119 из 213 мужчин (56%) в настоящем исследовании получали антагонист рецепторов андрогенов (AR) во время ADT, тогда как подавляющее большинство в ранее опубликованных когортах не получали.Хотя аллель HSD3B1 (1245C) увеличивает скорость превращения предшественников андрогенов надпочечников в дигидротестостерон в опухолевых клетках, антагонисты AR конкурируют с внутриопухолевыми андрогенами и могут ослаблять эффект вариантного аллеля. Таким образом, возможно, что высокие показатели предшествующего воздействия ADT и частое использование антагонистов AR во время спасения ADT изменили влияние генотипа на комбинированные TTP и OS. Тем не менее, большое влияние на TTM статистически и клинически значимо.Кроме того, пациенты, которым проводят окончательную лучевую терапию, часто отличаются от тех, кто получает простатэктомию, и, как правило, первые имеют более агрессивное заболевание. ¹³ Неблагоприятная генетика, лежащая в основе более агрессивного заболевания, может, таким образом, быть более распространенной у тех, кто лечится лучевой терапией, что также может способствовать различиям в эффекте генотипа HSD3B1 между когортами.

Что касается OS, знаковое испытание ADT для биохимического рецидива после RT продемонстрировало медианное OS 8.От 8 до 9,1 лет, и это может быть занижено при современной системной терапии. ¹⁴ Таким образом, продолжительность наблюдения для этой когорты недостаточна, чтобы надежно исключить разницу в ОС по генотипу. Учитывая степень различия в TTM, можно было бы ожидать, что в конечном итоге также может быть разница в выживаемости, хотя и с задержкой на несколько лет. Хотя это спекулятивно, стоит отметить, что кривые ОС для нашей когорты потенциально начинают расходиться примерно на 7,5 лет. Смертность от рака простаты не могла быть проанализирована, поскольку данные о причинах смерти отсутствовали.Наконец, данные ОС могут быть искажены последующими терапиями. Как сообщает Almassi et al. ¹⁵ в сопутствующей статье к этому выпуску журнала JAMA Oncology , вариантный аллель был связан с задержкой прогрессирования у мужчин, получающих нестероидное ингибирование CYP17A1.

В заключение, аллель HSD3B1 (1245C), который усиливает синтез дигидротестостерона из внегонадных стероидов-предшественников, связан с более быстрым развитием метастазов у ​​мужчин, получавших АДТ, по поводу биохимического рецидива после лучевой терапии рака простаты.

Принято к публикации: 13 июня 2017 г.

Автор для переписки: Нима Шарифи, доктор медицины, Кливлендская клиника, отделение биологии рака, Исследовательский институт Лернера, 9500 Euclid Ave, Cleveland, OH 44195 ([email protected] ).

Опубликовано в Интернете: 12 октября 2017 г. doi: 10.1001 / jamaoncol.2017.3164

Вклад авторов: Г-жа Се имела полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за их целостность и точность. анализа данных.Авторы Хирн и Се внесли равный вклад в эту работу. Авторы Кантофф и Шарифи — старшие соавторы.

Концепция и дизайн: Hearn, Xie, Almassi, Kantoff, Sharifi.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Хирн, Алмасси, Шарифи.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Хирн, Се, Накабаяши, Райхард, Померанц, Кантофф.

Статистический анализ: Xie, Almassi.

Получено финансирование: Хирн, Шарифи.

Административная, техническая или материальная поддержка: Накабаяши, Померанц, Шарифи.

Куратор: Кантофф Шарифи.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Клиника Кливленда подала заявку на патент на метод лечения стероид-зависимых заболеваний на основе HSD3B1 ; Нима Шарифи, доктор медицины, указан как соавтор в этой патентной заявке.О других раскрытиях информации не сообщается.

Финансирование / поддержка: Эта работа была поддержана грантом программ медицинских исследований Министерства обороны США (JWDH), премией за раннюю карьеру врача-ученого Медицинского института Говарда Хьюза (NS), грантом Фонда простаты Фонд рака (NS и JWDH), награда Американского общества по исследованию рака (NS), грант Управления медицинских исследований и материальных средств армии США (W81XWH-09-1-0301) (N.S.) и дополнительные гранты Национального института рака (R01CA172382, R01CA1

Роль спонсора / спонсора: Финансирующие агентства не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

Андрогенная депривационная терапия при лечении пациентов с раком простаты — Просмотр полного текста

Социально-экономическая депривация и выживаемость после инсульта в Китае: систематический обзор литературы и новое популяционное когортное исследование

Текущее исследование, включающее новую когорту пациентов с инсультом систематический обзор литературы показал, что выживаемость после инсульта обратно пропорциональна SED в Китае. Влияние SED на выживаемость после инсульта существенно; около половины пациентов с инсультом находились в SED, и у них был примерно двойной риск смерти по сравнению с пациентами без SED.Масштабы воздействия SED на смертность после инсульта в Китае больше, чем в странах с высоким уровнем дохода.3, 21

Сильные и слабые стороны исследования

Основной вклад этого исследования заключается в том, что оно говорит нам о влияние SED на выживаемость после инсульта в Китае — самой густонаселенной стране с наибольшим количеством пациентов с инсультом в мире. Мы использовали различные индикаторы SED, чтобы изучить его связь со смертностью среди пациентов с инсультом в когортном исследовании Аньхой.Мы использовали систематический обзор литературы и метаанализ, чтобы определить влияние SED на выживаемость после инсульта, результаты которого могут быть получены в Китае. Наши данные позволят расширить знания о неравенстве в выживаемости после инсульта в СНСД, которое в значительной степени упускается из виду2, и помогут решить проблему неравенства в выживаемости после инсульта во всем мире. Однако у нашего исследования есть ограничения. Во-первых, количество исследований, изучающих связь SED с выживаемостью после инсульта в Китае, было невелико, а данные, которые можно было использовать для метаанализа, были ограничены, особенно при объединении данных на основе каждого из индикаторов SED.Во-вторых, в когорте Аньхой примерно 10% участников были потеряны для последующего наблюдения, что может привести к систематической ошибке.7 Однако не было значительных различий в исходных характеристиках участников, наблюдаемых и потерянных для последующего наблюдения, за исключением больше женщин, никогда не куривших, и вдов с меньшей вероятностью наблюдали за ними.7 Женский пол был связан с отказом от курения на протяжении всей жизни и статусом вдовы на исходном уровне. В Китае матери старшего возраста с большей вероятностью будут жить со своей замужней дочерью / сыном, особенно когда они овдовеют.Обычно они переезжают в дом дочери или сына и помогают; например, мать будет заботиться о внуках, а ее дочь или сын заботятся о здоровье матери. Мы не знаем, внесет ли это какое-либо искажение в результаты нашего когортного исследования в Аньхой, но это кажется минимальным. Поскольку в анализ были внесены поправки на пол, семейное положение и историю курения, мы не думаем, что направленное смещение является значительным с точки зрения влияния SED на выживаемость пациентов с инсультом.Хотя преобладали пациенты с инсультом из опроса волны 1 , 42 пациента с инсультом показали аналогичные результаты, которые, однако, были незначительными из-за небольшого количества пациентов. В-третьих, в анализе данных провинции Аньхой мы не смогли включить тяжесть инсульта для корректировки. Однако мы сделали поправку на депрессию и деменцию, которые связаны с тяжестью инсульта, 22 и остаточное влияние тяжести инсульта на связь SED с выживаемостью после инсульта будет минимальным.В-четвертых, у нас нет данных о подтипах инсульта, поэтому мы не смогли изучить связь между SED и смертностью у пациентов с геморрагическим инсультом.

Последние данные крупномасштабного популяционного исследования регистра инсультов в Англии показали слабую, но значимую связь между SED и выживаемостью после инсульта; 17% пациентов с инсультом, у которых была определена СЭД, имели примерно на 10–20% повышенный риск смерти при краткосрочном и долгосрочном наблюдении3. Текущее исследование показало, что в Китае около половины пациентов с инсульт относятся к группе SED, и у них более чем на 50% смертность по сравнению с пациентами без SED.Это неравенство выживания больше, чем в Англии.

За последние три десятилетия в Китае произошли перемены в области экономики и здравоохранения, при этом увеличился разрыв в доходах между богатыми и бедными. Ранее мы определили повышенный риск невыявленного психоневрологического заболевания среди людей с СЭД, предполагая, что низкий уровень доступа к здравоохранению и услугам может сыграть важную роль.23 В текущем исследовании, объединяющем все опубликованные данные, мы обнаружили, что после После инсульта у сельских китайских пациентов смертность увеличилась на 50% по сравнению с их городскими сверстниками.Wu et al. 16 сообщили, что с течением времени уход за пациентами с инсультом улучшился в городских районах Китая с точки зрения количества госпитализаций и доступа к компьютерной томографии, но в сельской местности он оставался низким. Это может помочь объяснить вековую тенденцию к увеличению RR смертности среди сельских и городских пациентов в Китае.16

Несмотря на неравенство в выживаемости после инсульта, мы не наблюдали участников без SED, у которых частота инсульта снижалась по сравнению с теми, у кого был SED. в когорте Аньхой.Предварительный анализ данных не показал различий в риске инсульта в разных группах SED (см. Дополнительную онлайн-таблицу 2). Это может отражать тот факт, что пожилые люди в Китае, даже с высоким социально-экономическим статусом, имели такой же высокий риск инсульта, как и люди с SED. Это может поднять вопрос о том, что участники, которые имели относительно высокий уровень образования, профессионального класса и дохода и жили в городских районах, не имели более низкого уровня факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем их коллеги, которые были в SED.Необходимо уделять больше внимания профилактике инсульта всему населению пожилых людей в Китае.

В заключение, существует значительная обратная связь между SED и выживаемостью после инсульта в Китае. Масштабы ассоциации больше, чем в странах с высоким уровнем доходов. Низкий уровень образования и дохода, а также проживание в сельской местности сыграли важную роль в этой ассоциации. Чтобы уменьшить неравенство в выживании, правительству необходимо продолжить реформу системы медицинского обслуживания, вложив больше капитала в людей с СЕПГ и сельских жителей.Требуются новаторские стратегии первичной и вторичной медико-санитарной помощи, нацеленные на людей из групп с низким социально-экономическим положением, наряду с эффективными мерами по содействию внедрению эффективных вмешательств и помощи при инсульте в группах с более низким социально-экономическим статусом. Повышение уровня образования и внедрение новых систем оказания помощи при инсульте в странах с высоким уровнем дохода с услугами по лечению инсульта, основанных на фактических данных, поможет улучшить выживаемость людей, перенесших инсульт.

Общенациональное популяционное когортное исследование

Базовые характеристики

Среди пациентов общенациональной когорты 354 (4.8%) и 125 (1,7%) были впервые диагностированы деменция и болезнь Паркинсона, соответственно, в течение периода наблюдения. До сопоставления пользователи GnRHa были значительно старше, меньше проживали в городских районах, имели более низкую СЭС и более высокие сопутствующие заболевания. Однако эти измеренные ковариаты не показали статистически значимых различий после сопоставления показателей склонности. В таблице 1 представлены характеристики общенациональной когорты, классифицированной по использованию GnRHa.

Когорта больничной валидации состояла из 205 пользователей GnRHa и 479 непользователей в качестве контрольной группы, а также 34 (4.У 9%) пациентов в течение периода исследования развилось слабоумие и / или болезнь Паркинсона. Пользователи GnRHa в когорте валидации были старше ( p = 0,0019), меньше проживали в городской местности ( p = 0,0026) и имели более высокие сопутствующие заболевания ( p = 0,0008), чем те, кто не употреблял. общенациональная когорта. Однако SES существенно не различались между двумя группами ( p = 0,0612). Степень употребления алкоголя и курения была выше среди тех, кто использовал ГнРГ, чем среди тех, кто не употреблял ( p = 0.0074, <0,0001, соответственно), тогда как ИМТ не показал значимой разницы между двумя группами ( p = 0,5384). После сопоставления все базовые характеристики между двумя группами были сбалансированы (таблица S3).

Клинические исходы в когорте по всей стране

Хотя однофакторный анализ, представленный кривой Каплана-Мейера, показал, что использование ГнРГ значительно увеличивало развитие деменции (логарифмический ранг, p <0,0001; Рис. 2A), многопараметрический регрессионный анализ Кокса показал, что использование ГнРГ не было независимо связано с деменцией. (отношение рисков [HR], 0.912; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,759–1,097; p = 0,3280; Таблица 2). После внесения поправки на измеренные искажающие факторы с использованием сопоставления многовариантных показателей и показателей склонности, использование ГнРГ оставалось не связанным с деменцией (ОР 0,957; 95% ДИ 0,798–1,085; p = 0,5457; Таблица 3). Развитие болезни Паркинсона также не было связано с использованием ГнРГ в однофакторном анализе Каплана-Мейера (логарифмический ранг, p = 0,0941; рис. 2B) и многомерном анализе с поправкой на предрасположенность (HR, 1.195; 95% ДИ, 0,958–1,518; p = 0,2651; Таблица 3). Влияние продолжительности использования GnRHa на результаты также измерялось, как показано в таблице 2; однако использование гонадолиберина не влияло на развитие как деменции, так и болезни Паркинсона на многомерных регрессионных моделях Кокса. Значимые предикторы деменции и болезни Паркинсона показаны в таблице 2.

Клинические результаты в когорте пациентов, прошедших валидацию

Результаты в нашей когорте проверки больниц не сильно отличались от результатов в общенациональной когорте.Однако использование GnRHa было независимо связано с повышенным риском деменции (HR, 1,203; 95% CI, 1,021–1,859; p = 0,0327) в несопоставленном многовариантном анализе, но он потерял свою значимость после сопоставления оценок предрасположенности (HR, 1,075; 95% ДИ 0,865–1,778; p = 0,1365). Использование GnRHa не было связано с болезнью Паркинсона во всех анализах, включая нескорректированные, многофакторные модели и модели с подобранной оценкой предрасположенности (таблица 3). Продолжительность использования ГнРГ также не была существенно связана с результатами в когорте валидации (таблица 2).Факторы, которые независимо связаны с повышенным риском деменции и болезни Паркинсона, также показаны в таблице 2.

В этом общенациональном популяционном когортном исследовании пациенты, подвергавшиеся ADT с использованием GnRHa, не демонстрировали повышенного риска деменции и болезни Паркинсона, что постоянно наблюдалось в многофакторном скорректированном и сопоставленном по шкале предрасположенности анализах. Взаимосвязь между продолжительностью использования ГнРГ и развитием деменции и болезни Паркинсона была проанализирована таким же образом, но корреляции не было обнаружено.Этот результат был также подтвержден в когорте больниц, которая показала аналогичные результаты без значительной связи после сопоставления оценок склонности с применением тех же надежных статистических методов.

Недавно были опубликованы отчеты нескольких популяционных обсервационных исследований, показывающие противоречивые результаты [10–13, 16]. Эти расхождения в результатах могли быть вызваны различиями в характеристиках когорт пациентов, настройках конечных точек (деменция, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера и т. Д.)) и статистические методы контроля искажающих факторов. В частности, исследования, показывающие, что ADT увеличивает риск когнитивных нарушений или деменции, имели разное начало последующего наблюдения между пользователями ADT и непользователями, потому что первые начинались при инициировании ADT, а вторые начинались во время диагностики плюс среднее время Использование ADT [13, 16]. Следовательно, в этих отчетах средний период последующего наблюдения для пользователей ADT может фактически быть дольше, чем для тех, кто не использует ADT, потому что лечение ADT могло быть начато через годы после их диагноза, что приводит к переоценке рисков деменции из-за бессмертной погрешности во времени [17] .Более того, эти исследования не включали поправку на важный фактор, влияющий на факторы, включая переменные образа жизни, такие как потребление алкоголя и статус курения, которые, как известно, оказывают сильное влияние на когнитивные нарушения и болезнь Паркинсона [18, 19].

Наше исследование было специально разработано, чтобы свести к минимуму потенциальную неизмеримую систематическую ошибку, которую могли иметь предыдущие исследования для более точных выводов. Во-первых, в нашем исследовании использовалась продольная популяционная корейская база данных NHIS, чтобы позволить идентифицировать все случаи ADT с использованием GnRHa для лечения Pca и изучить корреляцию между ADT и деменцией у всего населения Республики Корея (около 50 миллионов), а не конкретная группа населения.Во-вторых, самые строгие критерии для включения в когорту были установлены в недавнем популяционном когортном исследовании. Всем пациентам был поставлен диагноз в один и тот же период времени (с 1 июля 2012 г. по 31 декабря 2012 г.) и у них был аналогичный и современный период наблюдения (с момента постановки диагноза до 31 декабря 2016 г.), и пациенты с кодом C61. с 1 января 2012 г. по 31 июня 2012 г. были исключены, так что включены только недавно диагностированные пациенты, чтобы устранить бессмертную временную погрешность [20]. Кроме того, для большей точности мы выполнили анализ на основе GnRHa, исключив пациентов, получавших другие формы ADT, такие как хирургическая орхиэктомия, и, конечно же, антиандрогены были включены в анализ как ковариант.В-третьих, добавление анализа с использованием когорты госпитальной валидации позволило нам дополнить оценку воздействия важных потенциальных факторов, влияющих на результат, таких как потребление алкоголя, статус курения и онкологические характеристики, которые часто отсутствуют в административных общенациональных базах данных. Наконец, результаты этого исследования были дважды проверены множеством статистических методов, таких как традиционная многовариантная регрессия и корректировка оценки предрасположенности, чтобы исключить любую неизмеряемую систематическую ошибку, основанную на различиях в характеристиках пациентов между пользователями ADT и не пользователями.

Практически все предыдущие исследования ясно показали разницу в характеристиках пациентов между пользователями ADT и лицами, не использующими ADT, то есть пользователи ADT были старше, обычно более заядлыми курильщиками и имели более серьезные сопутствующие заболевания [10–13, 16, 20]. Действительно, наш результат аналогичным образом продемонстрировал различия между двумя группами по нескольким параметрам как в общенациональной, так и в больничной когортах. Пациенты также с большей вероятностью получат радикальную лучевую терапию и последующую ADT, если они не подходят для хирургического вмешательства из-за сопутствующих соматических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, которые также считаются серьезными факторами риска когнитивных нарушений [21].В конце концов, ковариаты, показывающие различия между двумя группами, возможно, могут повлиять не только на развитие деменции и болезни Паркинсона, но и на введение АДТ, и это, вероятно, привело к смещению выводов. Согласно нашим результатам, коварианты, которые показали значительную разницу между пользователями и не пользователями GnRHa, такие как возраст, место жительства, SES и CCI, также были фактически значимыми факторами, связанными с риском деменции в общенациональной или больничной когорте валидации.Кроме того, пациенты, получающие ADT, с большей вероятностью будут диагностированы с различными заболеваниями, включая деменцию и болезнь Паркинсона, потому что им, возможно, обычно приходится посещать больницы чаще, чем тем, кто не использует ADT. Более того, в результате нашей когорты пациентов, прошедших валидацию, использование ГнРГ оказалось связано с риском деменции в традиционном многофакторном анализе; однако эта взаимосвязь не была обнаружена при анализе сопоставления по шкале склонности. Этот результат предполагает, что при сравнении двух групп отсутствие точной корректировки различий между группами может привести к неверным выводам.После установления строгих критериев для включения в когорту и точной корректировки потенциальных факторов, влияющих на факторы, использование ADT с GnRHa не было связано с деменцией и болезнью Паркинсона.

Тем не менее, в этом исследовании следует учитывать несколько ограничений. Во-первых, возможны неправильные классификации и диагностические ошибки, поскольку выявление деменции и болезни Паркинсона ограничивалось диагностическими кодами, записанными не только специалистом, но и терапевтом, и пациенты с легкими симптомами деменции могли не обращаться за медицинской помощью.Во-вторых, хотя мы подтвердили наши результаты на общенациональной когорте, добавив сильные факторы риска деменции, такие как статус курения и употребления алкоголя, а также факторы, связанные с раком, такие как оценка Глисона и клиническая стадия, в когорту госпитальной валидации, эти коварианты не были фактически протестирован в общенациональной когорте. Кроме того, потенциальные искажающие факторы могут быть более разнообразными, чем семейный анамнез деменции или болезни Паркинсона, физическая активность, диетические привычки и уровень образования, которые не были включены в когорту валидации в больнице, могут быть связаны с риском деменции и потенциально вызывать предвзятость.Одна из существенных проблем заключается в том, что статистическое моделирование, используемое в этом исследовании, все еще может быть несовершенным при сравнении групп, которые имеют существенно разные характеристики. Однако авторы из Соединенного Королевства указали, что такие неизмеряемые или неизвестные факторы, влияющие на результат, в незначительной степени связаны с результатами и вряд ли могут повлиять на результат при наиболее разумных предположениях [11]. Наконец, период наблюдения был ограничен 4 годами из-за ограниченного доступа к данным. Возможно, что время в 4 года недостаточно отражает эффект длительного воздействия АДТ.Тем не менее, в большинстве исследований на сегодняшний день также сообщается о среднем периоде наблюдения от 4,3 до 5 лет, что было аналогично нашему исследованию [11, 12, 16, 20]. Более точные результаты ожидаются, если доступны данные о населении за более длительный период.

Следующее большое увлечение здоровьем?

Воскресным утром в 11 часов Дженнифер Вайнц ест рис из контейнера Tupperware и обслуживает прилавок в Popeye’s, канадском магазине пищевых добавок. В то время как большинство людей просто идут на завтрак, для Дженнифер трапеза — это поздний обед.Она не спала уже шесть с половиной часов, вставая в 4:30, чтобы подготовиться к тренировке и пройти курс обучения учителей йоги, прежде чем приехать на смену в магазин.

Помимо работы в Popeye’s, Дженнифер также является инструктором по бразильскому джиу-джитсу, личным тренером, диетологом, внештатным визажистом и учителем йоги. Она участвует в соревнованиях по боевым искусствам и фитнесу в бикини. У нее есть страница в Facebook с почти 3000 лайков, где для краткости ее просто называют «Спортсменкой»

«Люди спрашивают меня, чем я занимаюсь, и мне нравится. «Что я не делаю?» — говорит она.

Дженнифер является частью растущего числа внештатных работников, которые зарабатывают на жизнь составлением различных контрактов и творческих проектов, и, чтобы не отставать от своего графика, она полагается на тщательную алхимию оздоровительных практик. Она занимается йогой, изо всех сил старается высыпаться, принимает витамины, медитирует, практикует ароматерапию и последние несколько лет пару раз в месяц проводит около 90 минут, плавая в резервуаре сенсорной депривации.

Подробнее: Когда «чистое питание» становится расстройством пищевого поведения?

Для непосвященных «плавание» означает лежание в одноместном резервуаре, наполненном от 10 до 12 дюймов воды и примерно 800 фунтами английской соли.В результате получается что-то вроде крошечного Мертвого моря: соль увеличивает плотность воды, поэтому вы можете плавать без усилий, не боясь утонуть. Цель состоит в том, чтобы испытать чувство небытия, которое якобы может вылечить практически все, от хронической боли до стресса и бессонницы.

Звучит странно или взято из научной фантастики, но плавание все чаще упоминается в одном ряду с йогой, спин-классом и зеленым соком. Быстрый поиск в Google легко обнаруживает ряд центров плавания в большинстве крупных городов Северной Америки, от Лос-Анджелеса до Торонто, и при поддержке молодых горожан и моделей фитнеса в бикини, поддерживающих его рост, в плавании есть что-то такое, что заставляет людей брать его. как привычка.

Флотационный резервуар был изобретен в 1954 году врачом и нейробиологом доктором Джоном К. Лилли, чья работа была сосредоточена на сознании; он в основном разработал резервуар сенсорной депривации, потому что хотел увидеть, что случится с мозгом, если … его чувства будут лишены. Исследования сенсорной депривации в течение нескольких лет после этого в основном ограничивались академическими кругами, но в конце 70-х годов популярность коммерческого плавания резко возросла. Примерно в это же время доктор Лилли опубликовал The Deep Self: Deep Relaxation and the Tank Isolation Technique , в котором объяснялось его исследование и хвасталась мешаниной одобрения знаменитостей от таких фигур, как актер Берджесс Мередит и активистка из «ярких 60-х». радикальный «Джерри Рубин.

«[Плавающий] стал довольно популярным на какое-то время; люди считали его интересным и говорили, что это очень расслабляет, и так далее», — говорит доктор Питер Суэдфельд, почетный профессор психологии в Университете Британской Колумбии.

«Это длилось пять, восемь лет, а затем начало уменьшаться», — говорит Зюдфельд. «Лет пять или шесть назад он внезапно снова расцвел, и теперь, последнее, что я слышал, только в Соединенных Штатах насчитывается 210 учреждений».

Доктор Зедфельд изучал технику ограниченной стимуляции окружающей среды, REST (термин, который он ввел для обозначения «сенсорной депривации»), еще будучи аспирантом.Сейчас ему 80 лет, и его не удивляет недавний всплеск интереса.

Зайди и ляг.

Что касается того, почему плавание вообще вышло из моды, существует несколько теорий. В широком смысле кажется, что присущая танку странность сделала его легкой мишенью для беспокойства людей; Причины резкого падения этой тенденции в эпоху Рейгана, которые приводил Зюдфельд, можно легко удвоить и превратить в список всего, что пугало людей в 80-е годы.

Во-первых, начался кризис СПИДа: из-за отсутствия информации о вирусе ВИЧ люди запаниковали, что замкнутые влажные пространства, такие как спа-салоны и другие медицинские учреждения, которые часто предполагают близость к другим телам, создавали риск коробка передач.

Потом были наркотики. Изобретатель танка, доктор Лилли, был известен тем, что парил после приема галлюциногенов, и в конечном итоге он, возможно, одобрил эту практику слишком с энтузиазмом. В эпоху «Просто скажи нет» связь с «расширением разума» в любом смысле была не особенно хороша для бизнеса.

«Что касается научной стороны вещей, это стало связано с обидчивыми вещами в стиле нью-эйдж woo-woo baba», — говорит Зюдфельд.

И, пожалуй, самое ужасное, для тех немногих искателей острых ощущений, которых не смутила контркультурная аура плавания — или, может быть, она воодушевила — новизна в конце концов исчезла.

«Было определенное количество людей, которые хотели попробовать это, либо потому, что они хотели получить этот опыт, либо они просто интересовались приключениями и хотели увидеть, на что это похоже», — сказал Зюдфельд. «Но как только эти люди всплыли, они тоже всплыли. И как только вы исчерпаете людей в этом сообществе, у которых было такое непредубежденное, ищущее приключений отношение, у вас кончились клиенты».

И все же, несмотря на истощение фанатской базы, плавание — наряду с йогой, вегетарианством и другими тенденциями, которые, возможно, предвосхищались стареющими учителями искусства, — может вернуться в моду.И хотя привлекательность этой практики, кажется, коренится в ее чистоте, возможности ускользнуть от суеты современной жизни, возобновившийся интерес в значительной степени можно объяснить одним фактором:

Маркетинг.

Другими словами, люди стали намного лучше продавать ву-ву-бабу широкой публике. Д-р Зюдфельд объясняет, что оборудование лучше, а маркетинг намного лучше. Вместо того, чтобы продаваться как разовый опыт, плавание — например, приготовление сока, употребление сырых продуктов и создание фотогеничных домашних животных — это полноценный образ жизни.«Плавучие центры предлагают абонементы, подчеркивая преимущества для здоровья, связанные с регулярной сенсорной недогрузкой. Это похоже на йогу или медитацию, но с гораздо более мягкой кривой обучения. Как указывает доктор Зюдфельд, вам не нужно заранее потренируйтесь: «вы просто идете туда и ложитесь».

Возможно, что еще более важно, плавание хорошо подходит для социальных сетей, находя золотую середину между ощутимой пользой для здоровья и расчетливой прихотью.Словом, он вызывает бодрость и счастье, резиновых уток и воздушных шаров. По сравнению с этим «бег трусцой» и даже «занятия йогой» звучат прямо утилитарно. Плавание хорошо смотрится при регистрации в Facebook и делает запись в блоге намного круче и причудливее, чем информирование ваших друзей о двухчасовом дремоте.

Это стало связано с обидчивой вещью нью-эйдж ву-ву-баба.

«Пытаясь быть максимально объективными в этом вопросе, мы сделали одну вещь, которую мы сделали с Float House [это], мы действительно, действительно подняли его маркетинг на новый уровень», — говорит Майк Заремба, соавтор. В 2013 году вместе со своим братом Энди основал сеть Float House в Ванкувере.Они владеют четырьмя филиалами в Британской Колумбии (где неограниченное количество размещений стоит 59 долларов в месяц) и планируют расширить свою деятельность на остальную часть Канады и США. «Никто не проделал той работы, которую мы проделали в плане распространения информации и ее распространения среди мейнстрима».

Он не ошибается. Еще до того, как пара открыла свою первую локацию — в четком белом пространстве, прерываемом только растениями, вертикальными садовыми приспособлениями и видео с дельфинами, проецируемыми в цикле, — они предлагали сеансы плавания под столом из своей квартиры в Северном Ванкувере, и продвижение бизнеса с помощью веб-сайта и страницы в Facebook.К этому моменту они не оставили без внимания ни одну социальную сеть. Они есть на YouTube, LinkedIn, Google Plus и, конечно же, в Instagram; действительно, совокупный эффект от флагманского местоположения в центре города заключается в том, что вы заходите в ленту вашего самого крутого друга. У них также есть информационный бюллетень; блог; собственная студия подкастов; кроссплатформенный хэштег #WhyWeFloat; и автономный флот «плавающих послов» или труппа творческих, физически здоровых людей (например, Вайнц), которых привлекли, чтобы проповедовать евангелие плавания посредством «органического» взаимодействия с сообществом.

Тем не менее, особенность плавания заключается в том, что, не говоря уже о брендинге, в конце дня вы находитесь в аквариуме один, и в этом-то и суть. Хотя модность может быть путем к выходу на рынок, люди, возможно, возвращаются, потому что это единственный способ оправдать потраченное время, чтобы полежать в темноте. Люди перегружены работой, чрезмерно возбуждены, и у них редко есть возможность посидеть тихо, чтобы никто не спросил их о чем-то, обычно через iPhone. В самом деле, Дженнифер говорит, что одна из лучших вещей в плавании — это то, что это отрезок времени, когда никто не может с ней связаться.Более того, Интернет на ее телефоне не работает в плавающем центре.

Материнская депривация вызывает изменения когнитивных и корковых функций в зрелом возрасте