Расписание занятий | ПРАВОБЕРЕЖНЫЙ Городской Дворец Культуры

Название коллектива	Кабинет (площадь)	ПН	ВТ	СР		ЧТ	ПТ	СБ	ВС
Ансамбль русской песни «Сибирские зори»	48 (45,4)	13:00-14:30		13:00-14:30			13:00-14:30
Вокальная студия  «Звёздный дождь»		15:00-16:15 17:45-18:30	16:30-20:30	15:00-16:15 17:45-18:30		16:45-21:00	17:45-20:30	09:45-11:45 (каб. 47) 13:30 -16:00 (каб. 48)
Вокальный кружок «Звёздный дождь»		19:00-21:00	19:00-21:00 (каб. 47)	19:00-21:00			19:00-19:45 (каб. 47)	11:00-13:00
		16:45-17:15		16:45-17:15			16:45-17:15
Ансамбль русской песни  «Росстань»	47 (37,0)	18:30-21:00				18:30-21:00		12:00-14:00
Детская фольклорно-эстрадная студия «Веснушки»		12:30-14:00	15:00-18:30	18:00-19:30		15:00-18:30
Оркестр эстрадно-духовых инструментов			11:00-13:00						11:00-14:00
Детский духовой оркестр		10:30-11:15 14:30-18:30	14:00-14:45	10:30-11:15 14:00-18:00		14:00-14:45	10:30-11:15 14:00-18:30
Студия художественной вышивки «Афродита»	7 (35,0)			16:00-20:00					11:00-15:30
Студия изобразительного искусства «АзАрт»			17:00-20:00					12:00-20:00
Шоу-театр «Авация»	14 (12,0)	18:30-20:30		18:30-20:30			18:30-20:30	18:30-20:00
Кружок бального танца «Альянс»	13 (62,8)	16:00-20:30		16:00-20:30				19:00-20:30	12:00-20:30 (резерв)
Кружок «Киокушинкай каратэ-до»	2 (191,2)		9:30-10:30 17:00-21:00			9:30-10:30 17:00-21:00		9:30-10:30 17:00-21:00
Школа акробатики и танца на пилоне  «Невесомость»	35 (85,9)	9:00-16:50	19:00-21:45	9:00-16:50 19:10-21:45				11:00-15:00	12:00-16:00
		17:20-21:45	9:00-10:20 17:10- 18:30			9:00-10:20 17:10-21:45
Кружок «Робототехника»	12 (19,6)	10:00-11:30 16:00-21:00	18:00-21:00	10:00-11:30 16:00-21:00		18:00-21:00	10:00-11:30 16:00-19:00
Кружок интеллектуального общения «Школа общения»		12:00-14:00	10:00-14:00	12:00-14:00		10:00-15:00	12:00-14:00	10:00-19:00	10:00-17:30
Развивающий кружок для малышей  «Топ-Хлоп»	36 (144,0)	10:00-12:40	10:00-12:40			10:00-12:40	10:00-12:40
				10:00-12:40				10:00-12:40
Развивающий кружок «Подготовишка»
(дети 5 лет)	19 (29,5)	16:00- 19:30		16:00- 19:30			14:00- 19:30 (резерв)
(дети 6 лет)		14:00- 15:30	14:00- 19:30	14:00- 15:30		14:00- 19:30
«Образцовый художественный коллектив» детско-юношеский хореографический ансамбль «Юность Красноярья»
Детско-юношеский хореографический ансамбль «Юность Красноярья»	Бал. класс (267,3)     36 (144,0)	15:00-18:00	15:00-18:00	15:00-18:00		15:00-18:00	15:00-18:00	15:00-18:00
Хореографический коллектив «Жемчужина Сибири»		19:00-21:00	19:00-21:00	19:00-21:00		19:00-21:00	19:00-21:00	19:00-21:00
Хореографический коллектив «Созвездие»		19:00-21:00	19:00-21:00	19:00-21:00		19:00-21:00	19:00-21:00	15:00-18:00
Хореографический коллектив  «Непоседы»		18:00-19:00		18:00-19:00			18:00-19:00
Хореографический кружок «Каблучок» 1	36 (144,0)			18:00-19:00				11:00-12:00
Хореографический кружок «Каблучок» 2		18:00-19:00				18:00-19:00
Хореографический кружок «Каблучок» 3			18:00-19:00				18:00-19:00
«Образцовый художественный коллектив» коллектив современной хореографии «Мастерская танца»
Коллектив современной хореографии «Мастерская танца»	26 (94,8)   27 (193,2)	16:30-21:00		16:00-21:00			16:00-21:00	16:00-19:00
Хореографический кружок «Мастерская танца»		16:30-21:00		16:00-21:00			16:00-21:00	12:30-19:00
Хореографический кружок «Театр лялек»			17:00-20:45			17:00-20:45		09:00-11:00
«Образцовый художественный коллектив» ансамбль эстрадного танца «Кумир»
Ансамбль эстрадного танца «Кумир»	39 (152,3)   35 (85,9)	15:30-16:45 19:00-20:30	16:00-20:45	15:30-16:45 18:00-21:00		16:00-20:45	17:00-17:45 18:00-19:45	11:00-11:45 13:00-16:45
Студия эстрадного танца «Кумирята»		18:00-18:45					18:00-18: 45	10:00-10:45
Студия хип-хопа  «Тайм аут»		20:30-21:15	21:00-21:55			21:00-21:55	17:0017:45 19:00-21:55	12:00-12-45
Хореографический кружок «Карапузы»		17:00-17:45					17:00-17:45
Кружок  «Эстетическая гимнастика»			17:00-17:45					17:00-17:45
«Образцовый художественный коллектив» школа театра танца «Paradise»
Школа театра танца «Paradise»	24 (79,0)   13 (62,8)		16:00-20:30			16:00-20:30		13:00-18:00
			18:00-20:30			18:00-20:30	17:00-21:00
Хореографический кружок «Школа театра танца «Paradise»	24 (79,0)	18:30-19:30			18:30-19:30
Кружок «Аэробика»	2 (191,2)	08:00-10:00 15:00-19:45			08:00-10:00 15:00-19:45		08:00-10:00 15:00-19:45		15:00-15:45 18:00-19:45
Кружок «Восточные танцы»									20:00-21:00
Кружок «Йога»		20:15-21:30	08:00-09:00		20:15-21:30	08:00-09:00	20:15-21:30		16:00-17:45
Любительское объединение  «Старшее поколение» 50+		10:00-13:30			10:00-11:30		10:00-11:30
Любительское объединение театральная студия  «Открытые сердца»	8 (49,9)   10 (50,6)	09:00-17:00	09:00-16:00		13:30-17:00	13:30-17:00	09:00-16:00	09:00-16:00	13:30-17:00
Любительское объединение «Енисейские узоры	24 (79,0)				19:45-21:45				19:00-21:00
Любительское объединение «Шах-мат»	Колон. зал	18:00-21:00	18:00-21:00		18:00-21:00	18:00-21:00	18:00-21:00	18:00-21:00	18:00-21:00

DesignProsmotr

Отзывы гостей

Ребята, которые делают @designprosmotr
— живите вечно 🖤

Уже пятый год я хожу/езжу/лечу сюда, и мне вообще не важно, о чем будут говорить, в наше время важно интересоваться и быть осведомлённым о как можно больших сферах жизни и профессии, но в данном случае всегда всё только самое лучшее!

За 7 лет, как я связана с дизайном, у меня никогда не было под боком кого‐то, у кого можно что‐то спросить, посоветоваться, научится, кроме интернета. А здесь ты просто бесконечно окутан новыми знаниями, подходами к себе, к своему ремеслу, и это даёт новые силы и одновременно их забирает, ведь инфы просто тонна 🙏🏼✨<..>

Исписанный вдоль и поперёк блокнот от лекций, мыслей, инсайтов везу домой.<..>

И да, если все ещё не поняли, что это за движуха в сторис: Design Prosmotr — это крупнейшая встреча дизайнерского сообщества, где эксперты области делятся опытом с теми, кому он необходим 🙌🏼🖤.

Anna Lubimskaya@lubimskaya

Тот момент, когда не надо долго думать и подбирать слова, что же написать, потому что впечатлений внутри столько, что они сами просятся на бумагу, в отдельный пост.

Начну по порядку, что @designprosmotr — это два огненных дня знаний, мотивации, заряда, с крутейшеми спикерами, которые рассказывают о дизайне так, что ты влюбляешься в свою профессию заново. Некоторые спичи, как отдельный вид стенд ап (спасибо, Вове Лифанову), во время которых, ты успеваешь насмеяться, задуматься, научиться. Затем разочароваться. Разочароваться: в заказчиках, профессии, себе (вмсете со спикером). А потом заново влюбиться во все это, посмотреть на эти же вещи по новому, свежим взглядом. Задать для себя новый вектор развития и главное ответить себе на вопрос — ЗАЧЕМ я это все делаю. 🙃

Так что, огромное спасибо #designprosmotr за такую околодизайнерскую тусовку, где я смогла соприкоснуться с такими уникальными, знающими, талантливыми, вдохновляющими и влюбленными в свое дело людьми!

Очень не хотелось прощаться и говорить до свидания. Поэтому сказала: «до новых встреч». 👋👋👋

Nadya Burekhina@nburekhina

Для меня эти 2 дня стали перезагрузкой. Я услышала людей со сцены, потом узнала про людей за своим столом. И неожиданно поняла очень простую истину: «Делай то, что тебе близко и хочется делать, будь счастлив и все у тебя будет». Не нужно рыскать в поисках более «дорогой ниши», не нужно вестись на рекламу курсов в интернете, не нужно пытаться угодить всем на свете. Нужно разобраться в себе и угодить в первую очередь себе.

Спасибо за #designprosmotr и отдельно тем людям, с которыми мне удалось пообщаться)

Мария Бровка@browka.mia

Больше о том, как это было в прошлый раз почитай в рассылке по участникам предыдущего события

Паника — пройти самые страшные квесты в реальности Краснодар

Паника — пройти самые страшные квесты в реальности Краснодар

 

Выберите городАнапаАрмавирГеленджикИркутскКраснодарНовороссийскНорильскСочи

Все игры Cкидки на квесты Страшные Для новичков Для детей

«Паника» — это захватывающие квесты в реальности (Краснодар). Ограбить банк, раскрыть тайну заброшенного дома и сразиться с зомби? У вас есть такая возможность! Выбирайте квест: Краснодар охватила Паника! Детские, семейные, перфомансы, экшен и прятки. Каждый квест имеет несколько уровней сложности. Формат игры определяете вы сами. Однако будьте готовы: не всё пойдёт по вашим правилам… Ведь мы приготовили для вас страшные квесты. Краснодар уже паникует! А вы готовы ко встрече с ходячими мертвецами или выйти на арену страха? Вперёд! Скорее отправляйтесь разгадывать зловещие тайны. Но помните, пройти квест (Краснодар) смогут только бесстрашные. Ведь паника – это не просто игра…

Паника^© — страшные квесты в реальности в Краснодаре
2014 — 2021
Контакты

Что на 40 процентов дешевле 4178 долларов | Как рассчитать скидку 40% на 4178 фунтов | 4178 долларов в фунтах

Что будет на 40 процентов ниже 4178 долларов или фунтов?

Примечание: 4178 фунт стерлингов в долларах = 2757,48 фунта стерлингов.

Решение: скидка 40% на 4178 равна (40 x 40) / 100 = 1671,2. Итак, если вы покупаете товар по цене 4178 долларов США со скидкой 40% , вы заплатите 2506,8 долларов США и получите 1671,2 кэшбэка.

Подсчитайте скидку 40% на 4178 долларов с помощью этого калькулятора

Примечание: 4178 долларов в фунтах = 2757.48 фунтов

Как рассчитать скидку 40% 4178 долларов или фунтов

При расчете 40% от числа, налога с продаж, бонуса за возврат наличных по кредитным картам, процентов, скидок, годовых процентов, долларов, фунтов стерлингов, купонов, 40% скидки, 40% цены или чего-то еще, мы используем приведенную выше формулу, чтобы найти отвечать. Уравнение для расчета очень простое и прямое. Вы также можете вычислить другие числовые значения, используя калькулятор выше, и ввести любое значение, которое вы хотите вычислить. 4178 долларов в фунтах = 2757.48 фунтов

Инструмент калькулятора процентов можно использовать, предварительно введя дробное значение, которое вы хотите вычислить. Например, 5% от 20, что равносильно дроби x / 100 * 20 = 5%. Чтобы найти значение x, введите 5 в первом поле и 20 во втором поле, и в поле результатов будет показан ответ 1.

Процент от калькулятора Общие вопросы

сколько 4178 долларов в фунтах

Ответ: 2757,48 фунта — это Ans

Как рассчитать проценты без расчета?

Ответ: Вы вычисляете проценты, используя формулу и инструмент выше

.

Как посчитать% числа?

Ответ: Используя процентную формулу и уравнение выше

Какой% от числа составляет другое число

Ответ: Используйте калькулятор выше, чтобы вычислить, что

Как разобраться и получить 40% годовых

Ответ: Вы рассчитываете 40% годовых, используя простую формулу процента I = PxTxR / 100.Где r — ставка 40%, P = основная сумма, T = время

Формула и уравнение для% чего-либо или целых чисел

Ответ: Используйте инструмент выше, чтобы вычислить, что

Что такое 40 формула налога с продаж

Ответ: 40 налог с продаж рассчитывается путем получения 40% от ваших продаж в виде налога

Как получить валовую прибыль или потерю веса% исчисления

Ответ: Используйте инструмент выше, чтобы вычислить, что

Сколько составляет 40 процентов от 4178 долларов

Ответ: Чтобы узнать, сколько составляет 40 процентов от 4178 долларов, просто воспользуйтесь калькулятором, чтобы получить решение

Как рассчитать 40 из цены

Ответ: Рассчитайте 40 от цены, введя цену на калькуляторе со своим значением, чтобы получить%

Как рассчитать скидку 40% фунтов

Ответ: рассчитайте 40% скидку в фунтах, указав цену скидки на калькуляторе с вашим значением, чтобы получить скидки и получить бонус кэшбэка на вашу кредитную карту

что такое 40 процентов от 4178 долларов? или что 40% от 4178

Ответ: вычислите 40% от 4178 долларов с помощью инструмента, довольно легко получить значение вопроса «что составляет 40% от 4178»

Это также можно использовать в качестве дисконтного приложения для расчета скидок на покупки, купонов, жировых отложений, валовой прибыли, потери веса, любви, налогов, увеличения и уменьшения населения, прибыли от продаж, бонусов за возврат наличных по кредитным картам.Как только вы знаете значения, определить% легко.

Если вы обнаружите ошибку на этом сайте, мы будем благодарны, если вы сообщите нам об этом, используя предоставленный контактный адрес электронной почты. отправьте электронное письмо контакту на нашем сайте.

Чейз Клейпул Драфт и объединить профиль проспекта

Чейз Клейпул Драфт и объединить профиль проспекта | NFL.com Перейти к основному содержанию Реклама Значок большой стрелки влево Значок большой правой стрелки Значок закрытия Копировать URL Значок трех точек Значок стрелки вниз Значок электронной почты Значок электронной почты Значок выхода из полноэкранного режима Значок внешней ссылки Логотип Facebook Логотип Facebook Логотип Instagram Логотип Snapchat Логотип YouTube Логотип TikTok Логотип Spotify Логотип LinkedIn Значок сетки Значок ключа Значок стрелки влево Значок ссылки Значок местоположения Значок почты Открыть значок Значок телефона Значок воспроизведения Значок радио Значок перемотки назад Значок со стрелкой вправо Значок поиска Выберите значок Выбранный значок Значок ТВ Логотип Twitter Логотип Twitter Значок стрелки вверх Значок пользователя Значок аудио Добавить в календарь iconNFC iconAFC iconNFL iconCarousel IconList ViewWebsiteInstagramTwitterFacebookSnapchatShop IconAvatarAddAirplayArrow LeftArrow RightArrow UpArrow DownAudioBack 5sBack 10sBack 30sCalendarChartCheckDownLeftRightUpChromecast OffChromecast OnCloseClosed CaptionsBench OffBench OnBroad OffBroad OnVertical OffVertical OnDockDoneDownloadDraftFantasyFilterForward 5sForward 10sForward 30sFull экрана OffFull экрана OnGamepassGamesInsightsKeyLeaveLiveMenu StandingsMore HorizontalMore VerticalMy LocationNetworkNewsPauseplayMultiple PlayersSingle PlayerPlaylistPlayoffsPro BowlPurgeRefreshRemoveSearchSettingsShare AndroidShare Copy URLShare EmailShare FacebookShare InstagramShare iOSShare SnapchatShare TwitterSkip NextSkip ПредыдущаяПостоянныеЗвездаСтатистикаОбменКомандыБилетыВидеоВидимость выключенаВидимость включенаГромкость HiГромкость НизкаяГромкость СредняяГромкость Без звукаПредупреждениеВеб-сайтКарет внизКарет вверхАв Используемый вами браузер больше не поддерживается на этом сайте.Настоятельно рекомендуется использовать последние версии поддерживаемого браузера, чтобы получить оптимальные впечатления от просмотра. Поддерживаются следующие браузеры: Chrome, Edge (v80 и новее), Firefox и Safari.

Понятно!

Крупнейший в мире проект природного аквариума Takashi Amano x Oceanário de Lisboa

The Passion для

«Тропический рай»

Интервью с Такаши Амано:

^{Статья из Aqua Journal (AJ) Vol.234.}

AJ: Поздравляем с созданием крупнейшего в мире Природного аквариума. Как ты к этому относишься сейчас?
Амано: Мне просто приятно завершить этот проект, потому что я думал, что я единственный, кто может справиться с этим 40-метровым аквариумом. Я выполнил свою обязанность по созданию наилучшего макета для проекта. В техническом обслуживании будет намного больше проблем, но теперь я просто чувствую облегчение от того, что передал эстафету португальской стороне.
AJ: Что вы почувствовали, когда впервые увидели 40-метровый танк своими глазами в Oceanário de Lisboa?
Амано: Я провел тщательную симуляцию в уме, поэтому я был уверен, что смогу справиться и сделать все, что может случиться в производственной сцене.У меня достаточно опыта, подтверждающего мои убеждения, и я доверяю своей способности адаптироваться.
AJ: В плавучести, подготовленной Oceanário de Lisboa, были различные проблемы, связанные с ее оставшейся плавучестью и с тем, является ли размер слишком маленьким. Что вы почувствовали, когда увидели

массива коряги в первый день?
Амано: Когда я впервые увидел коряги, подготовленные Океанарио де Лиссабон, я подумал: «Я могу сделать это из этой древесины». Я просто знаю это чувство в лицо.Сторона Oceanário приготовила много коряги, и я знал, что смогу как-нибудь справиться. Я думал о том, чтобы прикрепить камни к корягу как решение, чтобы избежать риска выплывания дерева из субстрата. Поскольку я впервые использовал этот подход, я также планировал, какой трос использовать, чтобы связать камни и камни вокруг дерева, прежде чем приехать в Португалию. Обычно мы не используем плавающие коряги (ухмылка). Мы не знали формы и текстуры коряги, пока не увидели настоящие части.Это было моей проблемой, но я счастлив, что в конце концов мне это удалось.
AJ: Наверное, трудно разместить коряги в аквариуме, чтобы построить каркас композиции. В конце концов, вы израсходовали все подготовленные коряги и за короткий промежуток времени составили фантастическую композицию макета на месте, используя импровизированные идеи. Что вы осознавали?
Амано: Я всегда тщательно планирую. Ночью после дневного сеанса и утром перед началом занятий я провел симуляцию во всех аспектах, от рабочих процедур до распределения времени для каждого процесса.У меня не получалось гнать команду вперед

если я не введу заранее каждую деталь работы. Благодаря моему опыту работы с разными людьми в мире, я знаю, что у людей из каждой страны есть свои сильные и слабые стороны, которые отличаются от японских. Я всегда стараюсь максимально раскрыть их сильные и положительные стороны. Поэтому я фактически подготовил желтые и красные карточки, чтобы все могли работать одинаково по одним и тем же правилам, хотя я был единственным судьей (смех).Наконец, никого из команды не отправили, потому что каждый из них упорно работал, следуя моему указанию.
AJ: Большинство зарубежных сотрудников впервые присоединились к созданию Nature Aquarium. Я почти уверен, что они были удивлены, увидев, насколько быстро продвигалась работа.
Amano: Скорость важна при создании макета. По сути, скорость создания каркаса композиции из камней и коряг должна быть постоянной, независимо от того, большой или маленький аквариум. По мере ускорения этой части процесса макет будет выглядеть более ярким с динамическим потоком.Я никогда не становлюсь нерешительным в верстке. Я совершенно уверен в том, что делаю; так что я не собираюсь переделывать.
AJ: После завершения макета вы сказали, что макет получился на 200% лучше, чем вы предполагали. Что побудило вас создать эту великолепную работу?

Я абсолютно уверен в том, что делаю; так что я не иду на переделку.

Амано: Трудно сказать, что меня мотивировало, но у меня было сильное чувство миссии.Я думал, что это будет проект всей моей жизни, и я просто и всем сердцем хотел создать что-то отличное, чтобы Oceanário de Lisboa почувствовал, что это был правильный выбор, когда они пригласили меня для создания макета. Я был просто рад видеть, что весь персонал аквариума доволен планировкой во время вечеринки после завершения макета. Это сделало меня в конечном итоге счастливым, так как я думал, что моя миссия выполнена. Как я упоминал ранее, этот макет создавался с различными ограничениями, и, соответственно, возникло множество проблем.Тем не менее, мы решили эти задачи достаточно хорошо, даже лучше, чем я ожидал. Перед тем, как приступить к созданию макета, я ожидал, что, возможно, не смогу выразить тонкие детали макета к моему удовлетворению из-за ограничений и других различных условий. Но в итоге макет получился очень великолепным с чувством тонкой дотошности. При создании каждого макета существует множество неопределенностей, которые можно прояснить только после начала производства. В этом проекте, я думаю, многие дела шли хорошо, несмотря на мои ожидания.
AJ: В этом проекте было много вещей, которые не шли гладко, хотя на подготовку вы потратили больше года. Полагаю

, ваше чувство миссии и страсть были величайшим источником силы, которая привела к большому успеху этого макета.
Амано: Да, у нас было много проблем. Некоторые из них включают тот факт, что мы не могли получить достаточно эпифитных водных растений, и просили пожертвования со всей Японии.Еще одна причина заключается в том, что ваби-куса не производились в соответствии с моим указанием, и нам пришлось срочно изготовить большое количество ваби-куса. Мы были так обеспокоены тем, что ваби-куса могло не получить достаточно солнечного света. До того времени я никогда не сетовал на зимнее небо Ниигаты. Хотя в течение последнего года у нас постоянно было много неприятностей, единственное, что я думал — это довести этот проект до успеха, и, поскольку я принял приглашение в этот проект, на меня возложена ответственность создать что-то великое.Честно говоря, я не был уверен, серьезно ли Oceanário de Lisboa относился к этому плану, когда я впервые получил от них предложение. Затем я поехал в Португалию, чтобы встретиться с ними, и тогда я наконец узнал, что Oceanário de Lisboa всерьез надеется реализовать проект. Однако какое-то время меня беспокоило физическое состояние, и я почти отклонил предложение. Тем не менее, я всегда изо всех сил старался создать выдающийся макет, который отвечал энтузиазму Oceanário de Lisboa и выполнял свое собственное чувство миссии.Основываясь на моей уверенности в том, что

отличная работа, какая бы работа ни предлагалась, я никогда не хотел идти на компромиссы. Как я уже говорил вам ранее, я всегда уделял первоочередное внимание этому проекту и всегда запускал в уме симуляцию создания макета. Итак, все, что касалось создания макета, включая дизайн деталей, было готово, и, кроме того, я тщательно подготовился к этому проекту. Я был твердо уверен, что я единственный человек, который мог выполнять эту работу, поэтому я был рад, что создал работу, для которой я мог сказать, что она на 200% лучше, чем я представлял.
AJ: Вы назвали этот огромный природный аквариум «Тропическим раем». Какие амбиции или стремления заключены в этом названии?
Amano: Честно говоря, у меня не было особого чувства к этому названию (смех). Когда я был ребенком, мне было около 10 лет, мне очень нравилось играть на природе, и место, где я играл в то время, было неизгладимой сценой моего детства. Но моя любимая природа в моем родном городе кардинально изменилась с течением времени. Я вошел в нетронутую природу мира, но многие из них также изменились и потеряли свою красоту несколько лет спустя из-за вмешательства человека.Поскольку я знаю старые добрые времена, мне так грустно видеть, что природа разрушается человеком, и в то же время я чувствовал хрупкость природы. Рай, которым я наслаждался, исчез за последние 50 лет. В знак протеста

против этого, или, может быть, в качестве наказания самому себе, я хотел воссоздать красивую природу, которая меня очаровывала.Это то, что я хочу выразить в конечном итоге, не только с этим массивным 40-метровым танком, но даже с небольшими танками. Я считаю, что то, как мы развиваем наш ум, чтобы преследовать прекрасную природу, определяет создание среды, в которой человек может жить с природой в гармонии и процветании … Чтобы создать красивую планировку, которая может тронуть сердца людей, нам необходимо подробно выразить великолепие и дотошность природы полностью в хорошем балансе. Так должна быть природа, и мы не можем создать Природный аквариум, не зная природы.Особенно при создании макета в массивном аквариуме мы должны делать все идеально, как демонстрирует макет.

натурная природа. Мне было проще воссоздать естественную среду обитания в огромном аквариуме. В этом 40-метровом резервуаре создание макета было похоже на построение реки, поэтому я сосредоточился на выразительности реки. Макет почти как одна симфония, рассказывающая историю.Он манит тех, кто видит его от мелководья до глубоких вод, от открытого пространства до пышных джунглей. Мир, в котором не только рыбы, но и самые разные формы жизни могут выжить вместе, — это и будет рай, к которому я стремился. Поистине красивый пейзаж живет только в красивой экосистеме. Мне очень приятно, если этот природный аквариум трогает людей, которые его видят, и что-то им передает.

Групповая фотосессия с коллективом проекта.Мы из разных стран, но разделяем одно сердце.

4178 E SANDY Way, Гилберт, Аризона 85297 | В среднем

🧡

1. Дома
2. Аризона
3. Гилберт
4. Power Ranch

• 4 кровати
• 3 ванны
• 2 502 кв. фут
• 4 950 кв. фут
• $ 189 за квадратный фут
• 2011 г. строить
• — на месте

Совершенно потрясающий дом с настоящей гордостью владения.Этот тщательно ухоженный двухэтажный дом идеально расположен на севере и юге, в очень привлекательном районе Power Ranch. Эта жемчужина может похвастаться идеальной планировкой, 4 спальнями, 3 ванными комнатами, кухней открытой планировки с двумя жилыми помещениями на первом этаже, а также спальней и полноценной ванной. На втором этаже огромная мансарда с двумя просторными спальнями и большой хозяйской спальней. На этой неделе владелец установил все новое ковровое покрытие, а внешняя поверхность была недавно окрашена. Наслаждайтесь красивым ландшафтным дизайном заднего двора с не требующим ухода газоном, установленным в 2020 году.Близко к школам с рейтингом A +, магазинам, ресторанам, медицинским учреждениям и основным шоссе / автострадам! На Power Ranch есть два озера для рыбалки, общественные бассейны и множество парков, которыми можно наслаждаться! Запланировать частный показ

Объявление любезно предоставлено ARMLS / Realty ONE Group

Последний раз проверено: Проверка… • Последнее обновление: 24 апреля 2021 г. • Источник: ARMLS

Как лицензированный брокер по недвижимости, Estately имеет доступ к той же базе данных, которую используют профессиональные риэлторы: Служба множественного листинга (или MLS).Это означает, что мы можем отображать все объекты недвижимости, перечисленные другими брокерскими компаниями-членами местной Ассоциации риэлторов, если только продавец не потребовал, чтобы объявление не публиковалось или не продавалось в Интернете.

MLS широко считается самым авторитетным, актуальным, точным и полным источником недвижимости для продажи в США.

Estately обновляет эти данные как можно быстрее и передает нашим пользователям столько информации, сколько разрешено местными правилами. Estately также может отправлять вам обновления по электронной почте, когда на рынке появляются новые дома, соответствующие вашему запросу, изменяются цены или подписываются контракты.

MLS № 6181193 — Сообщить о проблеме

Удобства и налоги

Здание

Год постройки:

2011

Строительство:

Рама — дерево

Имя строителя:

Д-р Хортон

Стили жилищ:

Обособленный

Тип жилья:

Отдельная семья — Отдельный дом

Приблизительный размер:

2,502 кв.фут

Источник SqFt:

Окружной инспектор

Внешний вид:

Окрашенная, Штукатурка

Внешний вид:

Крытый дворик (а)

Внешних историй:

2

Кровля:

Плитка

Windows:

Двойное стекло

Интерьер

Кол-во этажей:

2

Напольное покрытие:

Ковер, плитка

Обновлен Этаж:

Частично

Характеристики кухни:

Встроенная микроволновая печь, плита Elec, посудомоечная машина, утилизация, гранитные столешницы, кухонный остров, кладовая, плита / духовка Elec, холодильник

Обеденная зона:

Обед в LR / GR, Обеденная кухня

Отдельный кабинет / офис:

N

Спален Плюс:

5

Этаж Год Обновлено

2020

Финансы и условия

Собственность:

Простая комиссия

Место расположения

Направление:

Юг на бульваре Ранч Хаус, запад на Сэнди Уэй.Продолжайте движение по Sandy Way, и дом будет справа от вас.

Географическая широта:

33.288528

Географическая долгота:

-111,699776

Код карты / сетка:

U41

Перекрестная улица:

Ranch House Parkway и Pecos Road

Недвижимость

Описание объекта:

Север / Юг

Приблизительная площадь участка:

4950

Источник лота Площадь:

Окружной инспектор

Номер лота:

73

Ландшафтный дизайн:

Synthetic Grass Back, Synthetic Grass Frnt, Yrd Wtring Sys Back, Yrd Wtring Sys Front

Ограды:

Блок

Приблизительная площадь участка:

0.1140

Листинговый агент

Контактная информация:

Зарегистрируйтесь, чтобы увидеть информацию

Рабочий телефон:

(480) 321-8100

Налоги

Налоговая служба муниципалитета:

Гилберт

Налоговый год:

2020

Налоги:

$ 2,226

Кровати

Спальни:

4

Главная спальня:

Наверх

Дополнительная спальня:

Другие Bdrm Dwnstrs

Ванны

Ванны Всего:

3

Главная ванная комната:

Двойные раковины, раздельные раковины и ванна

Листинг

Условие особого листинга

НЕТ

Отопление охлаждение

Обогрев:

Газовое отопление

Охлаждение:

Потолочный вентилятор (ы) для холодильного оборудования

Утилиты

Коммунальные услуги:

SRP

Канализация:

Канализация — общественная

Вода:

Городская вода

Сантехника:

Газовый водонагреватель

Технологии:

Доступно кабельное телевидение, HighSpd Intrnt Aval

бытовая техника

Прачечная:

Сушильная машина в комплекте, стиральная машина в комплекте

Школы

Начальная школа:

Centennial Начальная школа

Elem School Dist #:

060 — Объединенный округ Хигли

мл.Средняя школа:

Соссаманская средняя школа

Средняя школа:

Средняя школа Хигли

Средняя школа Дист. №:

060 — Объединенный округ Хигли

Сообщество

Подразделение:

Power Ranch Neighborhood 11 A & B

Характеристики:

Велосипедная / пешеходная дорожка, детская площадка, клуб / комната для отдыха, общий бассейн, общественный спа, район озера

Бассейн:

Только сообщество

Название ТСЖ:

Пауэр Ранчо ТСЖ

Сборы ТСЖ:

Y

ТСЖ Телефон:

480-998-0960

ТСЖ в составе:

Общая зона обслуживания

Выплачено ТСЖ:

Ежеквартально

Сбор ассоциации:

$ 260

Ассоциация и сборы: PAD Сбор:

N

Ассоциация и сборы: Сбор за аренду земли:

N

Ассоциация и сборы: HOA 2:

N

Ассоциация и сборы: верхний предел платы за показ / воздействие

1100

Assoc Правила / Информация:

Prof Managed

Плата за центр отдыха:

N

Стоянка

Плита Парковочных мест:

2

Всего крытых площадей:

2

Гаражных мест:

2

Характеристики:

Dir Entry из гаража

Дополнительные единицы

Другие помещения:

Семейный номер, лофт

школы

Рейтинг	Детали
	Начальная школа столетия
	Средняя школа Хигли
	Средняя школа Соссамана

Показать больше

Баллы в GreatSchools выставляются по шкале от 1 до 10, где 10 выше среднего.

Сферы школьных услуг не являются окончательными и должны использоваться только в качестве руководства. Рейтинги GreatSchools предоставлены www.greatschools.org

Риск наводнения

Flood Factor® предоставляет исчерпывающую информацию о рисках наводнений, связанных с дождем, реками, приливами и штормовыми нагонами, и учитывает, как будущий риск наводнений меняется с течением времени из-за изменения окружающей среды.

Фактор наводнения — это оценка от 1 до 10, от минимального до крайнего , который говорит вам о потенциальном риске затопления собственности хотя бы один раз в течение срока 30-летней ипотеки.

Данные о рисках наводнений предоставлены Flood Factor®, продуктом First Street Foundation®. Модель фактора наводнения предназначена для приблизительного определения риска наводнения и не предназначена для включения всех возможных рисков наводнения.

Посмотреть полный отчет на FloodFactor.com

Это свойство имеет минимальный риск наводнения

Это свойство имеет Минимальный Фактор наводнения® . Несмотря на то, что риски наводнений по всей стране меняются из-за окружающей среды, это свойство вряд ли будет затоплено в течение следующих 30 лет.

Предоставлено Flood Factor®

Страхование от наводнения

Рекомендовано: По оценкам MassiveCert, эта собственность находится в зоне FEMA X500, что означает, что страхование от наводнения рекомендуется, но не требуется.

Получите мгновенную расценку на страхование

Исследуйте окрестности

My Commute

WalkScore®

6 — Автомобиль-зависимый

Предоставлено WalkScore® Inc.

Оценка ходьбы — это самый известный показатель проходимости по любому адресу.Это зависит от удаленности от множества близлежащих сервисов и удобства для пешеходов. Оценки за ходьбу варьируются от 0 (зависимость от машины) до 100 (рай ходока).

Soundscore ™

79 — Умеренный

Предоставлено HowLoud

ГромкоУмеренно Тихо

Soundscore — это общая оценка, учитывающая трафик, активность в аэропорту и местные источники. Оценка Soundscore — это число от 50 (очень громко) до 100 (очень тихо).

Индекс загрязнения воздуха

81 — Худший

Предоставлено ClearlyEnergy

ХудшееСреднее Лучшее

Индекс загрязнения воздуха рассчитывается по округам или городам с использованием данных за последние три года.Индекс оценивает округ или город по шкале от 0 (лучший) до 100 (худший) в Соединенных Штатах.

Максимальная скорость интернета

Cox Communications

Предоставлено BroadbandNow®

Посмотреть полный отчет

Это максимальная заявленная скорость интернета, доступная для этого дома. Менее 10 Мбит / с относится к более медленному диапазону, а все, что выше 30 Мбит / с, считается быстрым. Для более активных пользователей Интернета некоторые планы позволяют использовать скорость более 100 Мбит / с.

История продаж

Дата	Событие	Источник	Цена	% изменение
16.02.21 16 февраля 2021 г.	Продано	ARMLS	475 000 долл. США
16.01.21 16 янв.2021 г.	В ожидании	ARMLS	475 000 долл. США
14.01.21 14 янв.2021 г.	Зарегистрировано / Активно	ARMLS	475 000 долл. США

Подробнее

К сожалению, нам не удалось получить дополнительные данные для этого ресурса.Пожалуйста, повторите попытку позже!

Дополнительная история недоступна

Если для этого свойства будут добавлены новые записи, мы опубликуем их здесь.

Хотите увидеть этот дом?

Запланировать бесплатный тур

---

Напишите мне обновления свойств

Спасибо!

Мы создали вашу учетную запись — проверьте свою электронную почту, чтобы установить пароль.

Мы сохранили это свойство для вас и сообщим вам по электронной почте, когда что-нибудь изменится.

Закрывать

Введите свой адрес электронной почты, чтобы создать учетную запись и получать обновления собственности.

Нацеленность на сеть mTOR в терапии колоректального рака

ВВЕДЕНИЕ

Сигнальный путь механистической мишени рапамицина (mTOR) регулирует рост и пролиферацию клеток в основном за счет стимулирования ключевых анаболических процессов, определения уровней питания и факторов роста, а также различных факторов окружающей среды. подсказки [1,2]. Путь mTOR сохраняется в организмах от дрожжей до человека.Центральный белок, mTOR, представляет собой атипичную серин / треониновую протеинкиназу, которая принадлежит к семейству киназ, родственных фосфоинозитид-3-киназе (PI3K). mTOR взаимодействует с несколькими белками с образованием двух различных комплексов, известных как комплекс mTOR 1 (mTORC1) и комплекс 2 (mTORC2). Оба комплекса имеют общий белок, взаимодействующий с mTOR, содержащий домен DEP (DEPTOR), смертельный для млекопитающих с sec-13 белок 8 (mLST8, также известный как GbL) [3] и Tti1 / Tel2 [4]. Регулирующий белок мишени рапамицина (raptor) [5] у млекопитающих и богатый пролином субстрат Akt 40 кДа (PRAS40) [6] уникальны для mTORC1 и нечувствительного к рапамицину компаньона mTOR (rictor) [7], стресса у млекопитающих — активированный MAP-киназа-взаимодействующий белок 1 (mSin1) [8] и белок, наблюдаемый с rictor 1 и 2 (protor1 / 2) [9], специфичны для mTORC2.mTOR является мишенью рапамицина (или сиролимуса), но только mTORC1 чувствителен к ингибированию рапамицина при связывании FKBP12-рапамицина [10]. Рапамицин также по-разному ингибирует нижестоящие мишени mTORC1 [11]. mTORC1 играет ключевую роль в регуляции синтеза белков и нуклеотидов, передавая сигналы через свои основные эффекторы, рибосомную киназу 1 S6 p70 (S6K1) и связывающий белок 1 eIF4E (4E-BP1). Рибосомный белок S6, компонент рибосомной субъединицы 40S, является наиболее охарактеризованным субстратом S6K1 и основным эффектором клеточного роста.Фосфорилированный 4E-BP1 связывается с эукариотическим фактором инициации трансляции 4E (eIF4E), который является важным компонентом преинициативного комплекса eIF4F и предотвращает связывание комплекса с 5′-концевой структурой на матричных РНК белков, необходимых для клеточного цикла. прогрессия, функционирующая как фактор, ограничивающий скорость кэп-зависимой инициации трансляции. mTORC1 способствует синтезу липидов de novo , регулируя липин-1 и SREBP1 / 2, и способствует энергетическому метаболизму, положительно регулируя клеточный метаболизм и выработку АТФ за счет активации HIF1α, и подавляет аутофагию через ULK1 (unc-51-подобная киназа 1) и Atg13 (ген 13, связанный с аутофагией млекопитающих).mTORC2 фосфорилирует протеинкиназу B (Akt / PKB), сывороточную и глюкокортикоид-индуцированную протеинкиназу 1 (SGK1) и протеинкиназу C-α (PKCα), регулируя выживаемость клеток, метаболизм и организацию цитоскелета [12]. Множественные механизмы петель обратной связи усложняют сигнальный путь mTOR [13].

mTORC1 интегрирует внутриклеточные и внеклеточные сигналы — факторы роста, стресс, энергетический статус, кислород и аминокислоты — в основном через комплекс TSC1-TSC2 (гамартин-туберин). Комплекс TSC1 / 2 функционирует как GAP (белок, активирующий GTPase) для гомолога Ras, обогащенного в головном мозге (Rheb), из которых связанная с GTP форма активирует mTORC1.Комплекс TSC1 / 2 ретранслирует сигналы от вышестоящих регуляторов, которые воспринимают сигналы роста в окружающей среде и уровни питания. TSC1 защищает TSC2 от деградации убиквитина [14]. В ответ на сигналы роста множество эффекторов фосфорилируют TSC2, включая Akt, киназу 1/2, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK1 / 2), и киназу рибосомы S6 (RSK1), тем самым способствуя активации передачи сигналов mTOR.

Комплекс TSC1 / 2 также отвечает на различные стрессовые сигналы. При гипоксии или низком уровне АТФ аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK) фосфорилирует TSC2 и усиливает его GAP-активность в отношении Rheb [15].Митоген-активированная протеинкиназа-киназа-киназа-киназа 3 (MAP4K3) [16], гомолог вакуумного сортировочного белка 34 млекопитающих (hVPS34) [17] и инозитолполифосфат-монокиназа (IPMK) [18] описаны как белки, чувствительные к аминокислотам. Однако наше понимание механизмов, с помощью которых mTOR воспринимает аминокислоты через комплекс v-ATPase (вакуолярная H ⁺ -ATPase) -Ragulator (LAMTOR1-3) -Rag GTPase, значительно изменился в последние годы. Четыре белка Rag, от RagA до RagD, образуют гетеродимеры: RagA с RagB и RagC с RagD.Когда RagA / B привязан к GTP, RagC / D привязан к GDP, и наоборот. Аминокислоты способствуют загрузке GTP RagA / B, тем самым позволяя гетеродимеру взаимодействовать с хищником. Рагулятор связывается с Rag GTPases и перемещается на поверхность лизосом, где mTORC1 взаимодействует с GTP-связанным Rheb. v-АТФаза, находящаяся на лизосомальной мембране, взаимодействует с Ragulator для передачи сигналов уровня аминокислот из просвета лизосомы [19-22].

КЛЮЧЕВЫЕ ПУТИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА И ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПУТИ mTOR

Колоректальный рак (CRC) является третьим по распространенности раком в мире, с более чем одним миллионом случаев ежегодно.CRC стал причиной смерти почти 0,7 миллиона человек в 2012 году во всем мире [23]. Это второй по смертности вид рака среди взрослых в США [24]. Примерно в 75% случаев рак ограничивается стенкой толстой кишки (стадия I и II) или распространяется только на регионарные лимфатические узлы (стадия III). Эти стадии рака в основном излечимы хирургическим вмешательством в сочетании с химиотерапией. Однако примерно в 20% случаев опухоли метастазируют в отдаленные участки и, как правило, неоперабельны и неизлечимы, с относительной выживаемостью всего 12% в течение 5 лет [25,26].Примерно 75–80% колоректальных опухолей развиваются спорадически [27]. Чрезмерно упрощенная модель, обобщающая генетическую причину колоректального канцерогенеза, — это модель, в которой микросателлитная нестабильность (MSI) вносит вклад в 85% CRC, а остальные 15% возникают из-за хромосомной нестабильности (CIN). Однако некоторые исследования показали, что пути MSI и CIN не исключают друг друга при CRC, и между различными путями существует значительная перекрестная связь [28]. «Каноническая» модель колоректального канцерогенеза, согласно которой карциномы возникают из уже существующих аденом, была предложена в 1990 году Фироном и Фогельштейном [29].Эта модель описывает примерно 80% -90% CRC, и она все еще принимается, несмотря на большой объем новой информации о CRC, появившейся за последние два десятилетия. В этой модели накопление генетических изменений, таких как APC, p 53, DCC и K-ras, способствует колоректальному канцерогенезу, а также гистологическому прогрессированию злокачественных новообразований [27].

Многие из вовлеченных генетических путей лежат выше mTOR, и затронутые онкогены вызывают часть своего онкогенного эффекта через сигнальный путь mTOR [30].Взаимодействие между передачей сигналов mTOR и другими важными путями, участвующими в колоректальном канцерогенезе, рассматривается здесь (Рисунок 1).

Рис. 1 Перекрестные помехи между механистической мишенью сигнального пути рапамицина и колоректальными онкогенными путями. Пути PI3K / AKT и Ras / MAPK являются основными вышестоящими медиаторами механистической мишени сигнального пути рапамицина (mTOR) при колоректальном раке.Терапевтические усилия по нацеливанию на передачу сигналов mTOR колоректального рака включают ингибирование рапамицина (или Rapalogs), а также ингибирование киназы mTOR, плюс в сочетании с блокированием рецепторов фактора роста и компонентов в восходящих путях, таких как Raf и PI3K, и т.д. . Новые игроки, регулирующие путь mTOR, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и метформин, заслуживают дальнейшего изучения. IGF: инсулиноподобный фактор роста; SGK1: протеинкиназа, индуцированная сывороткой и глюкокортикоидами; PRAS40: богатый пролином субстрат Akt 40 кДа; TSC1: туберозный склероз-1; TSC2: туберозный склероз-2; AMPK: протеинкиназа, активируемая аденозинмонофосфатом; eIF4E: фактор инициации трансляции эукариот 4E; RSK1: рибосомная киназа S6.

Бескрылый / wnt pathway

Аберрантные очаги крипт (ACF) считаются первым идентифицируемым предшественником поражения в колоректальной ткани [31]. ACF происходит из эпителиальных клеток выстилки толстой и прямой кишки и может развиваться в аденоматозные полипы, которые потенциально могут прогрессировать до аденокарциномы [32]. Ген супрессора опухоли аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC) обычно подавляет путь Wnt, активно разрушая β-катенин и подавляя его ядерную локализацию [33].Тесная связь между передачей сигналов β-catenin и регуляцией экспрессии VEGF-A наблюдалась в CRC человека, что указывает на роль β-catenin в ангиогенезе CRC [34]. Было также показано, что β-катенин индуцирует циклин D1 в клетках CRC, что способствует неопластической трансформации [35]. Аберрантная, мутантная потеря APC или APC может вызвать конститутивную активацию пути Wnt, который считается инициирующим событием при колоректальном раке. Мутация APC может вызвать более 100 аденоматозных полипов [36–38]. Путь передачи сигналов Wnt стимулирует путь TSC-mTOR [39].Передача сигналов mTOR, а также уровень белка mTOR были повышены у мышей Apc ^Δ716 . Сообщалось, что ингибирование пути mTORC1 обработкой мутантных APC мышей RAD001 (эверолимус) подавляет образование полипов кишечника и снижает смертность животных [15,39].

Пути PI3K / AKT

Питательные сигналы действуют в основном через сигнальные пути инсулина или инсулиноподобного фактора роста (IGF). Факторы роста-рецепторы, такие как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R) и молекулы клеточной адгезии, такие как интегрин и G-белок. -связанные рецепторы активируют путь PI3K, способствуя выживаемости, пролиферации и росту клеток [40].Активированные рецепторные тирозинкиназы взаимодействуют с PI3K, где члены семейства PI3K класса I превращают фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP ₂ ) в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP ₃ ), тем самым активируя фосфоинозитозависимую -1 (PDK1) и mTORC2. В частности, гомолог фосфатазы и тензина (PTEN) обращает этот процесс, дефосфорилируя PIP ₃ в PIP ₂ . IGF-BP3 связывается с IGF-1 и предотвращает чрезмерную активацию передачи сигналов IGF-1 / AKT.В настоящее время считается, что PDK1 фосфорилирует AKT по Thr308, тогда как mTORC2 фосфорилирует AKT по Ser473. Двойное фосфорилирование полностью активирует активность AKT [41]. Гиперактивация пути PI3K / AKT связана со злокачественным поведением, включая пролиферацию, приверженность, трансформацию и выживание [42–45]. Мутации пути PI3K / PTEN / AKT обнаружены в большом количестве клеточных линий CRC [46–49]. Мутация PIK3CA обнаруживается в 15% случаев метастатического колоректального рака (mCRC) [50]. Абляция PTEN зародышевой линии связана с синдромом Каудена, который может вызвать повышенный риск развития CRC на протяжении жизни [51,52].Повышенные уровни белка субъединицы PI3K p85α и AKT1 / 2, а также уровни фосфорилирования mTOR ^{, Ser2448} и фосфор-p70S6K ^Thr389 наблюдались у пациентов с CRC. Примечательно, что экспрессия p85α была значительно выше в опухолях стадии IV, чем на более ранних стадиях [46]. Анализ механизма GP130-опосредованной активации mTORC1 у мышей выявил потребность в активности JAK и PI3K для активации mTORC1, что приводит к колоректальному онкогенезу [53]. Ингибирование mTOR отменяет фосфорилирование S6K и снимает подавление обратной связи на RTK, что приводит к активации PI3K и, в конечном итоге, к активации AKT [54,55].

Путь p53

p 53 считается «хранителем генома». p 53 опосредует различные стрессовые сигналы, такие как повреждение ДНК, энергетический и метаболический стресс, гипоксия, окислительный стресс, онкогенный стресс и рибосомная дисфункция. Функционируя как фактор транскрипции, p 53 регулирует свои нижестоящие факторы, чтобы вызвать его функции подавления опухоли, которые включают остановку клеточного цикла, старение, репарацию ДНК и запрограммированную гибель клеток [56]. В нормальных условиях p 53 подавляет путь mTOR несколькими путями.Нарушение регуляции пути p 53 либо мутацией гена TP53, либо хромосомной делецией 17p считается вторым ключевым шагом в онкогенезе CRC, знаменующим переход от аденомы к карциноме [26,57]. p 53 внимательно отслеживает пути IGF-1 / AKT, которые являются вышестоящим путем регуляции mTOR [58,59]. p 53 индуцирует IGF-BP3 для ингибирования митогенной передачи сигналов [60] и непосредственно регулирует транскрипцию PTEN [61]. Кроме того, p 53 индуцирует Sestrin1 / 2 при повреждении ДНК и окислительном стрессе, который негативно регулирует mTOR через активацию фосфорилирования AMPK и TSC2 [62].Кроме того, в клеточных линиях колоректального рака p 53 может подавлять активность mTOR, напрямую регулируя AMPK-β1 и TSC2. Примечательно, что повышенный уровень мРНК TSC2 в результате активации p 53, индуцированной γ-облучением, может быть специфичным для определенного типа клеток. Однако данные показали, что p 53-зависимая индукция TSC2 существует в клетках HCT116 и ткани толстой кишки мыши [63,64]. REDD1 — еще один ген-мишень p 53, который регулирует путь mTOR [65]. REDD1 регулируется активными формами кислорода (ROS) и окислительным стрессом.REDD1 необходим для индуцированной гипоксией активации TSC1 / 2 [66].

ПУТЬ, АКТИВИРОВАННЫЙ БЕЛКОВОЙ КИНАЗЫ RAS / RAF / МИТОГЕНА

Ras является первым идентифицированным онкогеном и наиболее часто мутируемым геном при злокачественных новообразованиях человека. Ras представляет собой небольшую GTPase, которая передает сигналы от подмножества факторов роста, реагирующих на RTK, на его эффекторные пути, которые отвечают за рост, миграцию, адгезию, целостность цитоскелета, выживание и дифференцировку. Три истинных Ras-белка в семействе RAS, которые были наиболее изучены, — это H-Ras, N-Ras и K-RAS [67].Ген K-RAS является наиболее мутированным участником пути RAS в CRC, с частотой мутаций 35% -45% в mCRC по сравнению с 8% BRAF и 4% NRAS [50]. Мутация K-RAS считается относительно ранним событием, гистологически коррелирующим с ранними и поздними аденомами. Мутации N-RAS также наблюдаются в небольшом проценте CRC [31]. Основным нисходящим путем Ras является путь передачи сигнала киназа-киназа Raf-митоген-активированный белок (MAP). Ras также косвенно сигнализирует к mTOR через свой другой эффекторный путь, путь PI3K / AKT [68,69].Путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) p44 / 42 -ERK1 / 2 непосредственно фосфорилирует и инактивирует TSC2 [70,71]. ERK фосфорилирует рибосомный белок S6, прямой эффектор S6K1, стимулируя кэп-зависимую трансляцию [72,73]. MAPK-активированная киназа и RSK взаимодействуют и фосфорилируют TSC2 по Ser-1798, таким образом ингибируя опухолевую супрессорную функцию комплекса TSC1 / 2, что приводит к усилению передачи сигналов mTOR на S6K1 [74].

Аутофагия

Хорошо известно, что mTORC1 негативно регулирует аутофагию.Atg1 / ULK1 являются центральными компонентами аутофагии, а ULK1 — прямой мишенью TORC1 [75]. С другой стороны, роль аутофагии при раке, включая колоректальный рак, может быть сложной. Аутофагия может способствовать гибели клеток во время химиотерапии, но также может служить механизмом выживания раковых клеток. Фактически, его функция может различаться в разных типах опухолей, а также на разных стадиях рака [76–78]. Сообщается также, что аутофагия способствует развитию раковой кахексии. Высокий уровень HMGB1 был обнаружен в сыворотке пациентов с CRC и был связан с прогрессированием колоректального рака.Было показано, что HMGBI вызывает аутофагию в мышечной ткани за счет снижения фосфорилирования mTOR у мышей, несущих опухоли, тем самым увеличивая уровни свободных аминокислот в плазме, обеспечивая источник энергии для раковых клеток [79].

Другие механизмы

Сигнальный путь mTOR может иметь прямое влияние на канцерогенез. Повышенные уровни мРНК и белка mTOR, а также уровни Raptor и Rictor наблюдаются в тканях пациентов с CRC. Более того, наблюдалась хорошая корреляция между более высокой стадией злокачественности и более высоким уровнем экспрессии [80,81] mTORC1 / 2 критичны для метастазов CRC через передачу сигналов RhoA и Rac1 [81].Используя генно-инженерные модели мышей, было предложено, что mTOR вносит вклад в онкогенез, вызывая хромосомную нестабильность [82,83].

ТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА, НАПРАВЛЯЕМЫЕ НА ПУТЬ mTOR

mTOR играет центральную роль в регуляторной сети, воспринимающей сигналы питания и роста, координируя рост и пролиферацию клеток. Уже давно предполагается, что ингибиторы mTOR могут быть эффективными для лечения и предотвращения прогрессирования опухоли [84–86], особенно при CRC [87]. Были предприняты огромные усилия для разработки мощных и эффективных молекул, нацеленных на путь mTOR [88].Усилия по нацеливанию пути mTOR для лечения CRC были подробно рассмотрены в ранее опубликованных обзорах [89,90].

В настоящее время химиотерапия CRC состоит в основном из пероральных фторпиримидинов с добавлением иринотекана и оксалиплатина. Появление целевых моноклональных антител (Mab), таких как бевацизумаб (Bev) (анти-VEFG-A), цетуксимаб и панитумумаб (анти-EGFR), предоставило больше вариантов лечения для увеличения выживаемости и улучшения клинических исходов при мКРР [91, 92]. Однако менее 20% пациентов с мКРР реагируют на клинически доступные таргетные препараты при использовании в качестве монотерапии [50].Это также предполагает, что необходимо лучшее понимание глубоких молекулярных изменений в CRC, чтобы обнаружить более точные и эффективные терапевтические цели для тех случаев CRC, которые плохо реагируют на текущие парадигмы лечения.

Первое поколение ингибиторов mTOR — рапамицин и рапалоги

Рапамицин — первый обнаруженный природный ингибитор mTOR. Противоопухолевый эффект рапамицина при колоректальном раке был продемонстрирован in vitro и на различных моделях мышей [39,53,93]. Рапамицин ингибирует mTORC1 с высокой специфичностью; однако его гидрофобность и низкая биодоступность сделали его менее чем оптимальным противоопухолевым средством.Рапалоги, такие как темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD001) и ридафоролимус (AP-23573, дефоролимус), обладают большей эффективностью, фармакокинетическими профилями и клинической активностью, чем рапамицин, и поэтому используются в клинике или при разработке методов лечения многие виды рака, в основном солидные опухоли [90]. Темсиролимус и эверолимус одобрены для лечения метастатического почечно-клеточного рака и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Эверолимус также одобрен для лечения рака груди. Однако многочисленные клинические испытания не смогли продемонстрировать значимую эффективность эверолимуса в лечении CRC при использовании одного агента [94,95].Более того, считается, что рапалоги, используемые отдельно, обладают цитостатическим действием при большинстве типов опухолей и в первую очередь стабилизируют клиническое течение заболевания [83,86]. Нарушение регуляции сигнальных путей PI3K и K-Ras определяет терапевтический ответ на эверолимус [96]. Центральная роль пути PI3K / mTOR в биологии рака предполагает, что другие комбинации лекарственных средств демонстрируют оценку достоинств ингибирования mTOR. Комбинированные схемы, состоящие из рапалога и других противоопухолевых средств, показали многообещающие результаты [97].

Как доклинические данные, так и клинические испытания продемонстрировали, что комбинированное ингибирование VEGF и mTOR обладает большей антиангиогенной и противоопухолевой активностью, чем любая монотерапия.Комбинированная терапия бевацизумабом и эверолимусом хорошо переносилась с длительным стабильным заболеванием у пациентов с рефрактерным метастатическим колоректальным раком [98,99]. Сообщенные побочные эффекты включали риски, связанные с повреждением слизистой оболочки и / или нарушением заживления ран [100]. Добавление химиотерапевтического агента, такого как доксорубицин, также разрабатывается для расширенной терапии рака. Молекулярный анализ выявил связь между ответом опухоли и мутацией PIK3CA и / или потерей / мутацией PTEN, что предполагает дальнейшее обследование у пациентов с нарушением регуляции пути PI3K [100].На модели опухоли ксенографа было показано, что лапатиниб уменьшает объем опухоли синергетически с эверолимусом, уменьшая отток эверолимуса P-гликопротеина (P-gp) за счет ингибирования P-gp. Это открыло путь к новой химиотерапии mCRC, несущей мутации K-RAS [101]. Мозаичные мутации в различных онкогенных / опухолевых супрессорных генах ниже EGFR подрывают терапевтический ответ анти-EGFR антител. Мутации K-RAS и BRAF связаны с плохим прогнозом при CRC [102].Темсиролимус имеет ограниченную эффективность при резистентном к химиотерапии мутантном заболевании K-RAS, а мутация K-RAS является негативным прогностическим фактором при лечении mCRC соединениями против EGFR [95,103]. Сорафениб, который является мультикиназным ингибитором передачи сигналов Ras / MAPK, направленной на Raf, также ингибирует рецепторы факторов роста, такие как VEGFR и PDGFR. Было показано, что сорафениб увеличивает терапевтическую эффективность рапамицина в отношении CRC, несущих онкогенные K-RAS и PIK3CA, в доклинических условиях [104].

В анализе подгрупп исследования фазы III комбинация эверолимуса и октреотида LAR продемонстрировала значительную длительную медианную выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с распространенными колоректальными нейроэндокринными опухолями [105].Эверолимус в сочетании с иринотеканом показал хорошую переносимость в исследовании фазы I в качестве терапии второй линии при мКРР; однако исследование in vitro показало аддитивный эффект на ксенотрансплантаты опухоли HT29, но не на HCT116, которые оба содержат мутации BRAF / PIK3CA [106].

Второе поколение ингибиторов mTOR — двойные ингибиторы PI3K / mTOR и ингибиторы киназы mTOR

Изолированное ингибирование mTORC1 рапамицином или рапалогами доказало, что они являются лишь частичными ингибиторами mTORC1 и не имеют значимого клинического вклада при использовании одного агента .Более того, из-за высвобождения ингибирования AKT по принципу обратной связи из ингибирования S6K1, эффект выживания происходит из индуцированной активности AKT. Были разработаны ингибиторы, которые блокируют как сигнальный путь PI3K, так и mTORC1 / 2, и они показали более сильное противоопухолевое действие, чем Rapalogs [107–111]. Двойные ингибиторы PI3K / mTOR с меньшей вероятностью вызывают лекарственную устойчивость, чем ингибиторы одиночной киназы. Ожидается, что специфические ингибиторы киназы mTOR будут ингибировать mTORC1 и mTORC2 одновременно, хотя ингибирование mTORC1 может вызвать активацию mTORC2 вышестоящего AKT.Многие двойные ингибиторы PI3K / mTOR и ингибиторы киназы mTOR проходят доклинические исследования, а некоторые вошли в клиническую фазу [88].

Устойчивость возникает в результате одновременной мутации параллельных путей, связанных с путем mTOR. Доклинические и клинические исследования показывают, что мутация PIK3CA в отсутствие мутации KRAS является прогностическим маркером ответа на ингибиторы PI3K и mTOR [109, 112]. Однако CRC с мутацией активации KRAS часто наблюдается и обычно сосуществует с мутациями PIK3CA.Сосуществующие мутации KRAS, BRAF и PIK3CA снижают чувствительность к ингибированию PI3K / mTOR в клеточных линиях CRC [113,114]. Частичное ингибирование mTOR ингибиторами киназы рапамицина и mTOR указывает на существование неизвестной киназы 4E-BP1, которая потенциально ответственна за устойчивость при CRC [115]. Таким образом, была предложена комбинация ингибитора MEK и ингибитора PI3K / mTOR для преодоления внутренней устойчивости к ингибированию MEK в CRC [116,117]. Было показано, что одновременное ингибирование BRAF и PI3K / mTOR необходимо для лечения CRC BRafV600E [118].

Другое

Нестероидные противовоспалительные препараты, включая аспирин и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), были исследованы на предмет защиты от развития CRC [119]. Сообщалось, что аспирин снижает риск колоректального рака и увеличивает выживаемость от него [120, 121]. Мутация PIK3CA при колоректальном раке может служить прогностическим молекулярным биомаркером для адъювантной терапии аспирином [122]. Исследование показало, что аспирин снижает передачу сигналов mTOR за счет активации AMPK; подавление аутофагии за счет ингибирования mTOR может способствовать противоопухолевому эффекту аспирина [123].Сообщается также, что индометацин и нимесулид снижают передачу сигналов mTOR и подавляют рост CRC через , независимый от COX-2 путь. Эти исследования раскрыли новый механизм, с помощью которого ингибиторы ЦОГ-2 проявляют свои противоопухолевые эффекты, а также демонстрируют защитные эффекты против развития CRC, что еще раз подчеркивает достоверность нацеливания передачи сигналов mTOR в противоопухолевой терапии [124]. Дополнительные противоопухолевые эффекты при низкоуглеводной диете наблюдались с ингибитором mTOR CCI-779 и особенно с ингибитором ЦОГ-2 Целебрекс [125].

Метаанализ показал, что сахарный диабет увеличивает риск развития CRC [126], в то время как терапия метформином, по-видимому, связана со значительно более низким риском колоректального рака у пациентов с диабетом 2 типа [127,128]. Метформин регулирует гомеостаз глюкозы, подавляя выработку глюкозы в печени и увеличивая усвоение глюкозы мышцами. Доклиническое исследование показало, что метформин ингибирует инсулиннезависимый рост и рост опухоли ксенотрансплантата клеток, несущих мутацию увеличения функции h2047R гена PI3KCA , которая, как было показано, формирует ксенотуморы, резистентные к диете [129], что позволяет предположить, что метформин не был добросовестным миметиком , ограничивающим диету [130].Как на мышах, индуцированных химическим канцерогеном, так и на мышах с мутантным APC колоректальным канцерогенезом, метформин активировал AMPK и ингибировал путь mTOR / S6K1, что приводило к подавлению пролиферации эпителия толстой кишки и уменьшению образования полипов толстой кишки [131, 132]. Эти данные предполагают, что метформин может быть безопасным и многообещающим кандидатом для химиопрофилактики CRC.

Тандутиниб ингибирует несколько рецепторных тирозинкиназ, включая Fms-подобный рецептор тирозинкиназы 3, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и тирозинкиназу рецептора c-Kit.Тандутиниб подавляет сигнальный путь Akt / mTOR, подавляя рост CRC [133].

Куркумин, полученный из тропического растения Curcuma longa , имеет долгую историю в традиционной азиатской медицине. Профилактические и лечебные свойства куркумина связаны с его антиоксидантными, противовоспалительными и противораковыми свойствами. Куркумин регулирует экспрессию воспалительных цитокинов, факторов роста, рецепторов факторов роста, ферментов, молекул адгезии, белков, связанных с апоптозом, и белков клеточного цикла.Куркумин модулирует активность нескольких факторов транскрипции и их сигнальных путей [134]. Противоопухолевый эффект куркумина в отношении CRC опосредован модуляцией передачи сигналов Akt / mTOR [135]. Другой натуральный продукт, полифенолы граната, как было показано, подавляет индуцированные азоксиметаном колоректальные аберрантные очаги крипт и воспаление, возможно, путем подавления путей miR-126 / VCAM-1 и miR-126 / PI3K / AKT / mTOR [136].

ПЕРСПЕКТИВА

Эпидемиологические исследования показывают, что факторы образа жизни на протяжении всей жизни влияют на частоту и прогноз КРР [137].Например, большая окружность талии и индекс массы тела связаны с риском КРР [138, 139]. Был предложен вероятный механизм, согласно которому многочисленные факторы питания, такие как аминокислоты, инсулин, глюкоза и IGF-1, циркулирующие в организме, постоянно активируют путь mTOR. Другое исследование показало, что гиперинсулинемия снижает уровень IGFBP3 и, следовательно, увеличивает циркулирующий IGF-1 и диабет, оба из которых увеличивают риск CRC [140]. CRC — многофакторное заболевание. Новая модель: конвергенция гормонов, воспаления и факторов, связанных с энергией (CHIEF), предполагает, что различные факторы окружающей среды (комменсальные бактерии, пищевые антигены, раздражители слизистой оболочки и патогены) активируют базальное повторяющееся легкое субклиническое воспаление, а также эстроген, Уровень андрогенов и инсулина провоцирует воспаление, что влияет на риск КРР [141].Похоже, что mTOR находится в центре этой сети. Концепция модели CHIEF согласуется с современной терапевтической тенденцией, признавая множественные параллельные пути и предполагая, что комбинированное ингибирование множества путей обеспечит более полную эффективность подавления опухоли с лучшими шансами на преодоление резистентности.

Картриджи конденсаторных микрофонов — Типы 4130, 4133, 4134, 4135, 4136, 4138, 4144, 4145, 4155, 4160, 4165, 4166, 4176, 4178, 4179, 4180, 4181 (bp0100)

% PDF-1.6 % 1670 0 объект > эндобдж 1669 0 объект > эндобдж 1672 0 объект > поток 1997-03-24T16: 02: 58FrameMaker 5.1.1P2c2016-06-08T10: 08: 14 + 02: 002016-06-08T10: 08: 14 + 02: 00Acrobat Distiller 2.1 для Windowsapplication / pdf

Данные продукта: Картриджи для конденсаторных микрофонов — Типы 4130, 4133, 4134, 4135, 4136, 4138, 4144, 4145, 4155, 4160, 4165, 4166, 4176, 4178, 4179, 4180, 4181 (bp0100)

uuid: 837edf07-0a0b-4fe7-a52d-72bebf886f96uuid: 1b9a0dae-870e-4ce5-b38b-f8e53004adcc конечный поток эндобдж 1667 0 объект > эндобдж 500 0 объект > эндобдж 1668 0 объект [34 0 R 81 0 R 885 0 R 889 0 R 1020 0 R 1274 0 R 1278 0 R 1408 0 R 1412 0 R 1605 0 R] эндобдж 34 0 объект >>> эндобдж 81 0 объект >>> эндобдж 885 0 объект >>> эндобдж 889 0 объект >>> эндобдж 1020 0 объект >>> эндобдж 1274 0 объект >>> эндобдж 1278 0 объект >>> эндобдж 1408 0 объект >>> эндобдж 1412 0 объект >>> эндобдж 1605 0 объект >>> эндобдж 1606 0 объект > эндобдж 1607 0 объект > эндобдж 1540 0 объект > эндобдж 1608 0 объект > эндобдж 1660 0 объект > поток Dph (b5C

Прививку получают больше молодых людей, но сколько?

ГРАФ ВИГО, ИНД.(WTHI) — Почти 50% населения США получили первую дозу вакцины COVID-19. Но официальные лица говорят, что сейчас не время сбавлять обороты. Это недавнее обновление появилось после одобрения CDC вакцинации молодых людей, в том числе детей в возрасте от 12 до 15 лет. Официальные лица говорят, что это на один шаг ближе к остановке распространения вируса.

И в Иллинойсе, и в Индиане почти 40% населения полностью вакцинированы.Дети и подростки вскоре будут добавлены к этому проценту, как только они получат вторую дозу. В Индиане более 18 000 детей этой возрастной группы получили первую дозу. Это число более чем вдвое — 38 000 детей в Иллинойсе. Один местный чиновник говорит, что приоритезация вакцины среди молодежи является ключом к остановке распространения этого вируса.

CDC недавно объявил, что более 600 000 детей и подростков в этой возрастной группе получили первую дозу по всей стране.В графстве Виго прививку сделали 0,8% подростков в возрасте от 12 до 15 лет. Эшли Стюарт — преподаватель общественного здравоохранения в Департаменте здравоохранения округа Виго. Она говорит, что это хороший знак, тем более что эта возрастная группа имеет право на участие только в течение недели.

«Если подумать, это не так уж плохо», — сказал Стюарт. «Мы надеемся, что все больше и больше людей начнут приходить и подписываться, чтобы сделать своих детей вакцинацией.«

Стюарт также мать подростка. Он один из многих подростков, не желающих делать прививку.

«Как мама 14-летнего ребенка я знаю, что он крайне неохотно делает вакцину», — сказала она.

Стюарт говорит, что это частично связано с дезинформацией о вакцине, распространяемой в социальных сетях.Кроме того, представители здравоохранения говорят, что многие молодые люди не хотят вакцины, потому что они не беспокоятся о вирусе и считают, что они не заболеют серьезно. Стюарт говорит, что дело не только в защите от вируса, но и в том, чтобы внести свой вклад в защиту других.

«Я думаю, что важно защитить моего отца», — сказал Стюарт. «Я думаю, что важно защитить мою племянницу и племянников, а они пока не могут получить вакцину. Но мой сын достаточно здоров, чтобы сделать это, и я не думаю, что есть оправдание, чтобы не получить вакцину. Выполнено.Я думаю, что любой человек, имеющий право на вакцинацию, должен внести свой вклад и сделать наше сообщество своим приоритетом ».

Кроме того, основные дистрибьюторы вакцин, включая Pfizer и Moderna, проводят исследования безопасности и эффективности доз для детей младшего возраста от 6 месяцев до 12 лет. На данный момент разрешена только вакцина Pfizer для детей и подростков в возрасте до 18 лет. Для вакцинации всем в этой возрастной группе необходимо разрешение родителей.

Чтобы помочь молодым людям пройти вакцинацию, многие штаты сейчас поощряют людей, которым сделана прививка. Губернатор Иллинойса Дж. Б. Прицкер объявил, что подарит детям билеты на Six Flags Great America.

«Я надеюсь, что наука докажет нам, что они способны вакцинировать молодое поколение», — сказал Стюарт. «Я надеюсь, что мы сможем защитить других от COVID-19, когда они не могут защитить себя.